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1、第三章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,药 物 化 学,知识目标：,了解解热镇痛药和非甾体抗炎药 的概念、分类、结构改造以及作用机制 理解阿司匹林的化学名、合成路线 理解芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系 掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 掌握非甾体抗炎药结构类型,学习目标,能力目标：,能写出阿司匹林、对乙酰氨基酚的 结构式，非甾体抗炎药芳基烷酸类的结构特点；能认识吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、吡罗昔康及贝诺酯的结构式 能应用阿司匹林等典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题 能应用常见典型药物化学性质进行药物鉴别试验；熟练从事药物鉴别的基本操作,学习目
2、标,本章结构图,解热镇痛药和非甾体抗炎药概况,解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用 非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。 它们都通过抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。 两者并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎药，是全球用量最大的一类药物。,第一节 解 热 镇 痛 药,分类,解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水平（但对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。 临床上使用的解热镇痛药按化学结构分为三大类： 水杨酸类 乙酰苯胺类 吡唑酮类,水杨酸类,水
3、杨酸类为最早使用的一类解热镇痛药。 1838年从水杨树皮中提取得到水杨酸； 1860年化学合成水杨酸； 1875年水杨酸钠首次用于临床； 1899年水杨酸的衍生物-阿司匹林正式用于临床，并逐渐成为解热镇痛药的代表药。 水杨酸类衍生物陆续开发并用于临床。,简 介：,水杨酸,水杨酸钠,阿司匹林,相关链接,阿司匹林为历史悠久的解热镇痛药。 1999年3月6日是阿司匹林正式诞生100周年的日子 1898年德国化学家hoffmann对其进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效很好 1899年由德国拜耳（Bayer）公司推广到临床，取名为阿司匹林 我国于1958年开始生产 阿司匹林从使用至今已有一百多年
4、的历史，成为医 药史上三大经典药物之一。,阿司匹林的百年历史,拓展提高,水杨酸类结构中羧基是产生抗炎作用的重要基团，但也是引起胃肠道刺激的主要基团。因此，对水杨酸类的羧基或羟基进行结构修饰，作成相应的酰胺、酯和盐，可以降低羧基的酸性，减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。另外，在其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效果。,水杨酸类解热镇痛药的结构改造,水杨酸类解热镇痛药,水杨酰胺,双水杨酸酯,二氟尼柳,对胃肠道几乎无刺激，保留镇痛作用，但抗炎作用基本消失。,口服胃中不易分解，对胃肠道几乎无刺激性。,胃肠道刺激性小，抗炎和镇痛活性都比阿司匹林强4倍，持效时间长。,水杨酸类解热镇痛药,赖氨匹林
5、,水杨酸胆碱,阿司匹林铝,口服吸收比阿司匹林快，胃肠道副作用较小，解热镇痛作用比阿司匹林大5倍。,水溶性增大，可制成注射剂，避免胃肠道副反应。,口服胃中几乎不分解，可制成肠溶片，副作用减少。,典型药物,化学名：2-(乙酰氧基)-苯甲酸， 又名乙酰水杨酸。,合成：本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。,阿司匹林 Aspirin,一般地，实验室用浓硫酸作催化剂，在5060的水浴上加热约30分钟即可完成反应，但硫酸根离子不易洗脱。 工业上用醋酸作催化剂，可避免杂质硫酸根离子，但需在7080回流8小时。,性 状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微 带醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游 离羧基
6、，显弱酸性，pKa3.5。,稳定性：本品含酚酯结构，又因羧基的邻助作用， 使其遇湿、碱、受热及微量金属离子催化 易水解成水杨酸和醋酸；前者在空气中见 光可自动氧化生成醌型化合物而变色（淡 黄红棕色黑色）。故应密封、防潮、 避光保存。,阿司匹林,鉴别：本品水溶液加热放冷后，滴加FeCl3试剂，显紫 堇色。依法可区别阿司匹林和水杨酸（水杨酸 加FeCl3试剂即显紫堇色）。,作用：本品具有较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用， 对胃肠道有刺激性。在临床上除用于感冒发 热、头痛、牙痛、神经痛等外，也是风湿热及 活动型风湿性关节炎的首选药物。由于它可以 抑制血小板聚集，预防血栓的形成，可用于心 血管系统疾病的
7、预防和治疗；本品还有促进尿 酸排泄的作用，用于痛风的治疗。,阿司匹林,相关链接,阿司匹林在合成过程中或由于贮存不当可能引入以下三类特殊杂质： 含酚羟基化合物，如苯酚、水杨酸 酯类杂质，如醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯或它们的聚合物等 酸酐类杂质，如乙酰水杨酸酐（易引起过敏反应）等 这些杂质超标会严重影响药品质量与疗效，故药典规定用FeNH4Fe(SO4)2检测含酚羟基化合物；用澄明度检查法检测Na2CO3溶液中不溶性酯类杂质；用色谱法检测乙酰水杨酸酐等杂质。,阿司匹林中的特殊杂质及其检测方法,课堂活动,讨论： 有时打开久置或近效期的装有阿司匹林的瓶盖，能闻到较浓的醋酸味，有的药片颜色由白
8、变黄，这是为什么？有些家庭常将阿司匹林药物随意放在靠近窗台的书桌或货架上，你认为这妥当吗？根据所学知识，你认为阿司匹林在贮存保管中应注意什么?,1. 因为阿司匹林长期放置会发生部分水解，生成了水杨酸和醋酸，故能闻到较浓醋酸味；水杨酸还能进一步见光氧化使药片变黄色。 2.不妥当，因为这样会使阿司匹林易受光线照射影响而加速其氧化变色变质，影响质量和疗效。 3.阿司匹林一般应密封、防潮、避光保存。,课堂活动,讨论： 对阿司匹林进行哪些结构修饰可以减少其对胃肠道的刺激性副作用?,主要对阿司匹林的羧基进行结构修饰，制成相应的酯和盐，如阿司匹林铝、赖氨匹林、贝诺酯等。通过直接降低羧基的酸性，或加工成不同的
9、剂型以改变给药途径，从而减少或克服其对胃肠道的刺激性副作用。,乙酰苯胺类,简介 乙酰苯胺类也是较早使用的一类解热镇痛药。 1886年得乙酰苯胺，俗称“退热冰”，毒性很大 1887年得非那西丁，有毒性与致癌作用， 陆续被各国停止使用 1948年，发现非那西丁的代谢物对乙酰氨基酚，毒副作用小，解热镇痛作用优良。成为乙酰苯胺类的代表药物,典型药物,化学名：为4-羟基乙酰苯胺，又名扑热息痛。,性 状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦； 在沸水及乙醇中易溶，易溶于氢氧化钠水溶液。,对乙酰氨基酚 Paracetamol,稳定性：本品分子中具有酰胺键结构，室温下其固体在 干燥的空气中很稳定，但露置在
10、潮湿的空气中 会水解，生成对氨基酚，毒性较大，能进一步 氧化成有色的醌型化合物(黄色红棕色暗 棕色)，应注意避光保存。遇酸、碱会加速水 解，水溶液在pH=57之间较稳定，pH=6时水 解最慢，此时T1/2为21.8年。,对乙酰氨基酚,鉴别：本品含酚羟基，遇FeCl3试剂显蓝紫色； 本品水解产物可发生重氮化-偶合反应产生 橙红色沉淀。 作用：本品为解热镇痛药，可用于发热、疼痛， 解热镇痛效果与阿司匹林基本相同，但无 抗炎抗风湿作用，其液体制剂尤适用于儿 科用药。,对乙酰氨基酚,课堂活动,讨论： 有同学认为利用对乙酰氨基酚分子中酚羟基的弱酸性与氢氧化钠成盐以增加水溶性，并加蒸馏水煮沸可以很方便配制
11、其水溶液制剂。对不对？请用化学反应方程式加以说明。,不对。因为对乙酰氨基酚具有酰胺键，在强碱如氢 氧化钠作用下煮沸易水解变质。反应如下：,实例分析,为什么不宜长期大剂量使用对乙酰氨基酚？如小孩一次性误服大量的对乙酰氨基酚，应如何处置？,分析：对乙酰氨基酚在体内有少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌。在正常剂量下对乙酰氨基酚对肝脏无损害，因乙酰亚胺醌可被谷胱甘肽GSH结合而失去活性。但大剂量或超剂量服用对乙酰氨基酚时，使肝中贮存的谷胱甘肽70%被消耗，则可使乙酰亚胺醌与含巯基的肝蛋白质结合成共价加合物导致肝坏死、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。儿童因为肝脏产生谷胱甘肽的
12、能力弱，更容易出现肝坏死，应慎用。小孩如果误服大量的对乙酰氨基酚，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱胺酸等含巯基的化合物解救。,实例分析,为什么贝诺酯有较强的解热镇痛和抗炎作用？对胃肠道的副作用也较阿司匹林小？,分析：因为贝诺酯（又名苯乐来、扑炎痛）是利用拼合原理将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基酯化缩合而成的一个前体药物（1965年合成成功）。在体外无活性，在体内能分解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，发挥协同作用，因而解热镇痛作用增强，又具抗炎作用。由于分子中没有游离的羧基，因此对胃肠道的刺激性下降，副作用较小，适合老人和儿童用药。,相关链接,吡唑酮类药物包括5-吡唑酮和3，5-吡唑烷二酮两种结
13、构类型，前者有较明显的解热镇痛和抗炎作用，一般用于缓解高热和镇痛。如安替匹林、氨基比林、安乃近等。安乃近分子中引入次甲磺酸钠基，水溶性增大，可供注射用，解热镇痛作用显著而迅速，因可引起粒细胞缺乏症，高烧病人需慎用。不少国家已停用。将5-吡唑酮的吡唑烷环上再引入一个酮基即形成3，5-吡唑烷二酮，酸性增强而解热作用减弱，抗炎作用明显增高，成为抗炎药。,吡唑酮类解热镇痛药简介,第二节 非 甾 体 抗 炎 药,分类,非甾体抗炎药是从上世纪40年代初迅猛发展起来的一类疗效更好、副作用更低的抗炎药。 主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、风湿热、红斑狼疮及各型关节炎等疾病。 其按化学结构可分为四类： 3，5
14、-吡唑烷二酮类 邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类 1，2-苯并噻嗪类,3，5-吡唑烷二酮类,1946年，瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的保太松，抗炎作用较强而解热镇痛作用较弱，被视为治疗关节炎的一大突破，缺点是对肝、肾及造血系统有毒害，应用日益减少。15年后发现了羟布宗和-酮保太松等。,相关链接,本品是研究保太松的体内代谢物时发现的，又名羟基保太松。为白色结晶性粉末，无臭、味苦，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液。其与盐酸和醋酸共热水解重排的产物可发生重氮化-偶合反应。具有抗炎抗风湿作用，毒副作用较小。,羟布宗的主要性质与作用特点,邻氨基苯甲酸类,邻氨基苯甲酸类又称灭酸类，也称芬那酸类。是在上世纪60年
15、代利用经典的生物电子等排体原理，将水杨酸的羟基换成氨基得到的。这类药物抗炎镇痛作用虽较强，但是毒副作用较大，现已少用。相关药物结构如下：,芳基烷酸类,芳基烷酸类是发展较快、应用最多的一类非甾体抗炎药，结构通式及分类如下：,(一)芳基乙酸类,简 介： 研究表明，5-羟色胺是炎症的一种化学介质，其生物来源与色氨酸有关，而风湿病人又能产生大量的色氨酸代谢物，两者都具有吲哚结构，联系到吲哚乙酸具有抗炎作用，对吲哚乙酸衍生物进行构效关系的研究，并从中发现了吲哚美辛(1961年)，抗炎、镇痛效果较好，但毒副作用较严重。其后又合成大量的衍生物。,典型药物,化学名：为1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲
16、 基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。,吲哚美辛 Indometacin,吲哚美辛,性 状：本品为类白色或微黄色结晶性粉末，几无 臭、无味；在丙酮中可溶，水中几乎不溶。 为弱酸性药物，pKa4.5，在氢氧化钠中可溶。 稳定性：本品室温下在空气中稳定，但对光敏感。其水 溶液在pH28时较稳定。但在强酸强碱中酰胺 键可被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2- 甲基-吲哚-3-乙酸，后者经脱羧可进一步被氧 化形成有色物质。,吲哚美辛,鉴别：本品的强碱性溶液与重铬酸钾和硫酸反应显紫 色；与亚硝酸钠和盐酸反应显绿色，放置后渐 变黄色。另本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛 盐酸液共热，呈玫瑰紫色。 作用：本品为环氧合酶抑制剂，主要用于治疗类风湿 性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。因毒副 作用较严重，一般作成搽剂、栓剂等使用。,课堂活动,讨论： 对照吲哚美辛的化学结构，指出是哪些基团参与何种反应，最终导致该药氧化变色的?保管时应注意什么？,1位酰胺键在强酸强碱中可被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸；后者3位乙羧基经脱羧反应后可进
