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1、HER2阳性乳腺癌的独特性,王树森 中山大学肿瘤医院内科,1,主要内容,HER2阳性乳腺癌靶点的独特性 HER2阳性乳腺癌诊断的独特性 HER2阳性乳腺癌治疗的独特性,2,1984年首次发现HER2基因,Genentech科学家Axel Ullrich首次发现HER2/neu 登上Nature杂志封面,Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418-425.,1987年首次发现HER2是乳腺癌驱动基因,UCLA肿瘤学家Dennis Slamon,Slamon DJ, et al. Science 1987; 235:177-182.,HER2是乳腺癌的独立预后因子
2、,1987年，Slamon关于HER2与乳腺癌关系的研究发表于Science： HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体的乳腺癌独立预后因子 HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子,Slamon DJ, et al. Science 1987; 235:177-182.,此后，越来越多的研究证实了HER2阳性 乳腺癌的不良预后,1. Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936-42. 2. Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413428,对淋巴结阴性乳腺癌患者，HER2 基因扩增 (10 拷
3、贝数) 的患者总生存率显著低于无基因扩增患者2,对淋巴结阳性乳腺癌患者，HER2 基因3 拷贝数的患者无病生存率显著低于HER2基因3 拷贝数患者1,HER2阳性意味着更差的预后,Pauletti G, et al. J Clin Oncol 2000;18:365164,Time (months),Log-rank p=0.0004 Wilcoxon p=0.0009,FISH- Negative (n=771),FISH- Positive (n=189),Stage IIII breast cancer (n=900),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4,0 12 2
4、4 36 48 60 72 84 96 108,Probability of survival,FISH = fluorescence in situ hybridisation,HER2靶点独立，其作用不依赖于ER,Desmedt C,et al. Clin Cancer Res. 2008 Aug 15;14(16):5158-65,无论ER+还是ER的HER2阳性乳腺癌患者的无复发生存率均显著较低,HER2阳性患者的危险度为中危或高危,低,中,高,G1 T2 ER/PR +,年龄2,淋巴结 1-3 和 HER2 +*, ER/PR - 或 淋巴结 4,淋巴结-, HER2 +*, ER/
5、PR - 或 LVI 侵润 淋巴结1-3且 HER2 -, ER/PR +,淋巴结-HER2 - LVI无,R I S K,R I S K,低,中,高,ST. GALLEN 2007 早期乳腺癌辅助治疗专家共识,*HER2阳性：IHC 3+ 或 FISH+,HER2 状态对疗效的预测价值,内分泌治疗 HER2阳性患者相对耐药 CMF方案 HER2阳性患者相对耐药 蒽环类 对大剂量蒽环类相对敏感 紫杉类药物 HER2阳性相对敏感 HER2单抗 HER2阳性 HER2通路药物 HER2阳性,HER2阳性可以预测蒽环类治疗的获益,对于HER2阳性的患者,含蒽环类的CEF方案 (环磷酰胺/表柔比星/氟
6、尿嘧啶)治疗的 无复发生存期(RFS)相比传统的CMF方案(环磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶)更有优势(P=0.003);而在HER2阴性的患者中,这两组方案的RFS并无显著差异 (P=0.49) 。,Pritchard KI,et al. N Engl J Med. 2006 May 18;354 (20) :2103-11,辅助化疗：Meta分析 HER2阳性可以预测蒽环类治疗的获益,无复发生存率,总生存率,Pritchard KI, et al. JCO, 2008.,HER2阴性乳腺癌：含蒽环类药物方案的疗效与不含蒽环类药物方案相似,HER2阳性可以预测紫杉类治疗的获益,HER2 阳性患者
7、可以从含紫杉醇的治疗方案中获得更显著的DFS,Hayes DF,et al. N Engl J Med. 2007 Oct 11;357 (15) :1496-506,主要内容,HER2阳性乳腺癌靶点的独特性 HER2阳性乳腺癌诊断的独特性 HER2阳性乳腺癌治疗的独特性,14,诊断为乳腺癌的患者应该HER2常规检测，以明确HER2状态,注： IHC：Immunohistochemistry，免疫组织化学 FISH：fluorescence in- situ hybridization，荧光原位杂交 CISH：chromogenic in-situ hybridization，显色原位杂交 D
8、SISH：dual silver-enhanced in-situ hybridization，双色银增强原位杂交,Bilous M et al. Mod Pathol 2003;16:173182 Wolff AC, et al. J Clin Oncol 2007;25:118145 Albarello L, et al. Adv Anat Pathol 2011;18(1):5359,15,荧光原位杂交(FISH）,免疫组织化学（IHC）,显色原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南编写组. 中华病理学杂志 2006; 35:631-633,检测HER2基因扩增水平,2006年中国第
9、一份HER2检测指南颁布,检测HER2受体蛋白过度表达,乳腺癌HER2检测指南 HER2检测方法,2007年ASCO/CAP指南 对乳腺癌HER2检测标准作出推荐,Antonio C, et al. J Clin Oncol 2007; 25:118-145.,2009年中国乳腺癌HER2检测指南更新,乳腺癌HER2 检测指南 (2009 版) . 中华病理学杂志.2009；38 (12) ：836-840,IHC的结果判读,最新NCCN指南(2013 v1)中有关HER2检测 相关内容的更新和明确,HER2阳性ISH边界值：从2.2降低到2，由此潜在扩大了适合赫赛汀治疗的患者人群,明确了IH
10、C和ISH检测地位，其中任一一个为阳性即认为HER2阳性,主要内容,HER2阳性乳腺癌靶点的独特性 HER2阳性乳腺癌诊断的独特性 HER2阳性乳腺癌治疗的独特性,20,HER2阳性乳腺癌治疗策略独特,HER2阳性乳腺癌,其他 乳腺癌,以化疗/内分泌 药物为基础,以靶向治疗药物 赫赛汀为基础,赫赛汀：From Bench(从试验研究）,新辅助治疗,H0648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT HERNATA TanDEM RHEA HERMINE GBG-26 EGF104900 CLEOPATRA ,辅助治疗,MBC治疗,HERA NSABP-B31 NC
11、CTG N9831 BCIRG 006 FinHer FNCLCC-PACS-04 ,MDACC NOAH GeparQuattro GeparQuinto NeoALLTO Neosphere ,MBC Trial,Adjuvant Trial,Neo-Adjuvant Trial,赫赛汀： To Bedside（到临床实践）,美国批准: HER2阳性 MBC,1998,2013,EMA 批准HER2阳性乳腺癌新辅助治疗适应症:,SC提供更好的便利性，节省时间和成本,胃癌治疗： 更多的研究探索,23,实践推动指南更新 国内、外权威指南/共识一致推荐,24,25,EMILIA (TDM4370
12、g) Phase III Study T-DM1 vs Lapatinib/Capecitabine in HER2+ MBC,分层因素：研究地区、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病 主要终点：PFS (独立评审)、OS、安全性 次要终点： PFS (研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间,Blackwell KL, et al. 2012 ASCO Abstract LBA1.,31,PFS-独立评估,Blackwell KL, et al. 2012 ASCO Abstract LBA1.,32,OS (中期分析),Blackwell KL, et al. 2012 ASCO Abstract LBA1.,84.7%,77.0%,65.4%,47.5%,33,靶点独特,诊断独特,治疗独特,HER2乳腺癌是一种独特的疾病 以靶向治疗为基础的联合方案 是HER2 乳腺癌治疗的根本,Bench,Bedside,Guideline,谢谢！,35,
