糖尿病与降糖药物

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1、糖尿病及降糖药物,糖尿病,分型： 四种类型,1 型 5% 细胞破坏 2 型 90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足 特异型 23% 继发性 妊娠期 2% 妊娠中发生,脂毒性与糖毒性作用环节,肝糖输出 和,周边组织利 用糖能力,胰岛素分泌功能不全,胰岛素分泌 ,组织对胰岛素反应 ,高血糖 血症,1.肥胖 2.家族史 3.不良生活习惯,糖毒性,FFA ,脂毒性,2型糖尿病的发病机理,胰 岛 素 分 泌 减 少,肝 糖 生 成 增 加,肝 脏,高 血 糖 症,葡 萄 糖 摄 取 减 少,肌 肉,American Diabetes Association. Medical Management of No

2、n-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,胰 腺,2型糖尿病的发病及发展:,确诊： 三条标准,空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次 餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次 OGTT 2小时血糖11.1mmol/L,调节异常（IGR）： 糖尿病前期（prediabetes),空腹血糖异常（IFG）：5.66.9mmol/L 糖耐量减低（IGT）： OGTT 2h 血糖 7.811mmol/L,评估病情：HbA1c和FA,糖化血红蛋白（H

3、bA1c）6% 糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L,胰岛素抵抗和心血管危险性,J.Diabetes Complications 1998； 2：110,危险因素和并发症,微血管病变 眼睛 肾脏 神经,大血管病变 缺血性心脏病 中风 周围血管病变,足,高血糖,高血压,血脂异常,凝血功能障碍,吸烟,治疗： 血糖目标水平,一般人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L 餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L 糖化血红蛋白 6.5% 7.5%,治疗： 其他目标水平,血压 130/80mmHg 体重指数 25 总胆固醇 4.5mmol/L

4、LDL-C 2.5mmol/L HDL-C 1.1mmol/L,国际糖尿病联盟的代谢综合症定义,危险因子 腹型肥胖* 男 女 甘油三酯 HDL-C 男 女 血压 空腹血糖,判定水平 腰围 90 cm 80 cm 150 mg/dL(1.7 mmol/L) 40 mg/dL(1.03 mmol/L) 50 mg/dL(1.3 mmol/L) 130/85 mmHg 100 mg/dL(5.6 mmol/L),*腰围根据人种定义,www.idf.org,不同人种代谢综合症诊断的腰围定义,国家/人种 腰围 欧洲 男 94 cm 女 80 cm 南亚 男 90 cm 女 80 cm 中国 男 90 c

5、m 女 80 cm 日本 男 85 cm 女 90 cm,www.idf.org,降糖药物,糖尿病药物的分型,促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物（格列奈类）：瑞格列奈(诺和龙) 那格列奈(唐力) 磺脲类药物: 第一代：甲苯磺丁脲（D860） 氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖） 格列吡嗪（瑞易宁） 格列齐特（达美康/美吡达） 格列喹酮（糖适平） 第三代: 格列美脲 (亚莫利) 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双胍(格华止及GENERICS) 胰岛素增敏剂: 罗格列酮(文迪雅) 吡格列酮(艾汀) 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖(拜唐苹/卡博平) 伏格列波糖(倍欣) 胰岛素 诺和灵 甘舒霖,Compa

6、rison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs,Ann Intern Med. 1999;131:281-303,* 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 *肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少,胰岛素释放促进剂,磺酰脲类 第一代产品 : 20 世纪 50 年代 甲苯磺丁脲 (D860) 第二代产品 : 20 世纪 80 年代 达美康、美呲达、优降糖 第三代产品：亚莫力（格列美脲） 格列萘类：瑞格列奈

7、 相 同 : 作用机制 不 同 : 药代动力学、副作用 第二代产品起效快、作用时间短 可经胆道排泄 , 轻度肾损害患者可使用,胰岛素释放促进剂的局限性,治 疗 失 效 率 高 : 原 发 10 15% 继 发 每年 5 10% 作 用 于 胰 腺 , 可 引 起 高 胰 岛 素 血 症 和 低 血 糖 与 其 他 药 物 作 用 , 可 增 加 低 血 糖 危 险 增 加 体 重 没有对心血管危险因素的保护作用 肝、肾 功 能 损 害 时 慎 用 严 重 内 科 和 外 科 应 激 状 态 时 治 疗 无 效 严 重 肾 衰 、儿童及 妊 娠 时 禁 用,阿 卡 波 糖 特 点,口服制剂 ,

8、与每餐第一口饭同时服用 机 制 : 竞争性抑制小肠刷状缘 a - 糖苷酶 降低肠道葡萄糖吸收 特 点 : - 显著降低餐后血糖 - 对胰岛素抵抗 、脂质水平和体重无影响 - 不被吸收 , 肾衰患者可使用,阿 卡 波 糖 的 局 限 性,对降低空腹血糖无直接作用且疗效弱 降低HbA1c最大效应不超过1.0左右 胃肠道副反应发生率高且严重 : 发生率 40 70% 无长期临床观察证明其对长期并发症 及心血管病多重危险因素的益处 显著升高转氨酶 , 美国 FDA 规定每天使用不能 超过600mg 18 岁以下患者、妊娠期、哺乳期妇女禁用,噻唑烷二酮类(TZD) 格列酮类,作用机制： 激活过氧化酶增殖

9、活性受体 ，提高肌肉/脂肪组织 对胰岛素敏感性 作用： 降低空腹血糖，餐后血糖；最大临床推荐剂量降低 HbA1C 1.0 1.2% 脂代谢： 罗格列酮(文迪亚) - HDL， 总胆固醇， LDL (大而疏LDL)；对甘油三酯作用与基线水平有关 匹格列酮(艾汀) - HDL，甘油三酯 与二甲双胍(格华止)，磺酰脲类和胰岛素联合使用，疗 效增加 主要不良反应：钠水潴留，水肿，心衰；肝毒性；体重增加,格华止,格华止的药代动力学特点,Stumvoll et al. Lancet 2005,格华止作用机制 生化水平,格华止具有胰岛素增敏作用,UKPDS Group. Lancet 1998; 352:

10、854-865.,格华止是唯一可以降低体重的口服降糖药,Ann Intern Med. 1999;131:281-303,UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-865,0 2 4 6 8 10,体重,二甲双胍 常规治疗 (仅控制饮食),格列苯脲 胰岛素,氯磺丙脲,-5,-2.5,0,2.5,5,7.5,10,随机化后时间 (年),平均改变 (kg),UKPDS: 二甲双胍对体重的作用,*,*,*,*,*,*,*,-4,-2,0,2,4,6,8,体重 (% 与基础状态相比的改变),二甲双胍,磺脲类,Clarke,Rains,Collier,J-kutty,Noury,H

11、ermann,Hermann,Boyd,Campbell,荟萃分析: 磺脲类净差别 (+) 4 kg,* p0.05 * p0.01 * p0.001,二甲双胍和体重调节,均数,治疗时间: 6个月。,体重 (kg) BMI (Kg/m2) 总体脂 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L) 内脏脂肪 (L) 肌肉质量,与基础状态 相比的改变 - 3.3 - 1.2 - 2.8 - 2.1 - 1.2 - 0.6 0,与基础状态 相比的下降% 4% 4% 9% 7% 11% 15% 没有改变,P值 0.006 0.006 0.014 0.025 0.013 0.01 NS,格华止对体脂分布

12、的作用,Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).,格华止剂量 - 效应研究, 疗程 7周,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,格华止使用剂量小结,在500 mg - 2550 mg/d的剂量范围内有效 最小有效量：约500 mg/d 最佳控制血糖效果：2000 mg/d 对肥胖患者有额外益处：2550 mg/d,大于1000mg/d时胃肠道副作用 无剂量依赖性关系,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,Begin with metf

13、ormin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight. Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative to sulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles

14、. Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it: to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea. Use -glucosidase inhib

15、itors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies.,IDF 全球2型糖尿病指南（2005）,IDFWPR2型糖尿病指南（2005） 超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗,IDFWPR2型糖尿病指南（2005）： 非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗,胃 肠 道 反 应 - 轻 度、短 暂、自 限 - 与 食 物 同 服 可 减 轻 维 生 素 B12 吸 收 减 少 - 长 期 治 疗 产 生 , 无 显 著 临 床 意 义 乳 酸 水 平 增 高 - 轻 度 增 高 , 餐 后 明 显 - 减 少 乳 酸 糖 异 生 , 但 不 增 加 骨 骼 肌 的 乳 酸 生 成 - 伴 严 重 肾 功 能 不 全 可 导 致 乳 酸 中 毒,格 华 止 的 临 床 安 全 性,药物相关性不良反应,Am J Med