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1、2017重症哮喘诊断与处理中国专家共识解读 南华大学附属第二医院胸心医学中心 呼吸与危重症医学科 何振华 前言 n重症哮喘（severe asthma）表现为 p控制水平差，严重影响患者生活质量 p占用巨额医疗资源，加重社会经济负担 p是哮喘致残、致死的主要原因 n提髙重症哮喘的诊治水平具有重要意义 p改善哮喘的整体控制水平、预后 p降低医疗成本 内容提要 1.中华老年杂志.2015;34(4):345-352 n 一、定义 n 二、流行病学和疾病负担 n 三、病理和病理生理学 n 四、影响哮喘控制的因素 n 五、临床表型 n 六、诊断和评估 n 七、处理 n 八、新的治疗药物和方法评价 一、
2、定义 n在过去的1年中 n第4级或第5级哮喘药物治疗才能够维持控制 u第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制 u第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗 n或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘 控制症状和减少未来风险的阶梯治疗 一、定义 n重症哮喘分为以下2种情况： 单纯重症哮喘 u第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制 重症难治性哮喘（severe refractory asthma） u第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗 n重症哮喘具有高度的未来风险 p来自疾病本身的风险（哮喘急性发作和肺功能损害） p药物不良反应的风险 二、流行病学和疾病负担 n重症哮喘的发
3、病率在成人和儿童中均无明确的流行病学资料 p2014年ERS和ATS：重症哮喘占哮喘患者的5%10% n中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查（CARE）结果显示 p我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24% p重症哮喘占5.99% 二、流行病学和疾病负担 n重症哮喘患者住院和急诊就医频率明显增加，导致疾病诊治过程中 公共卫生资源消耗巨大 p美国重症哮喘治疗每年人均直接费用高达14 212美元 p西班牙为2 635欧元 p英国为2 912-4 217英镑 p韩国为2 214美元 p中国为11 603元人民币（约折合1 730美元，2013-2014 年） 三、病理和病理生理学 1.
4、气道炎症异质性明显 2. 严重气道重塑 3. 与遗传因素相关 4. 糖皮质激素反应性降低 1、气道炎症异质性明显 n重症哮喘气道炎症分为 p嗜酸粒细胞性 p中性粒细胞性 p混合粒细胞性 p少炎症细胞性 n各炎症亚型的结构性、生理性及临床特征不同 1、气道炎症异质性明显 n重症哮喘患者 p诱导痰中嗜酸粒细胞及中性粒细胞数量升高更为明显 pIL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子的表达水平明显增加 p肥大细胞在气道平滑肌中的浸润 pThl7细胞可调节中性粒细胞性炎症 pIL-17、IL-22及IL-6等细胞因子生成 Th细胞分化与机体免疫 Th细胞分化与气道炎症 2、严重气道重塑 n气道重
5、塑出现更早也更为严重 n其上皮层及平滑肌层明显增厚 n其外周血中成纤维细胞数量也明显增高 n气流受限持续甚至不可逆 n气道高反应性持续 2、严重气道重塑 3、与遗传因素相关 n存在遗传易感性 pIL-4受体的单核苷酸多态性与持续性气道炎症、重症哮喘急性加重 及黏膜下肥大细胞浸润相关 pIL-6受体突变与肺功能降低和哮喘严重程度相关 n可能与遗传药理学相关 p2受体单核苷酸基因多态性Gly16纯合子患者对支气管舒张剂的作用 呈现明显钝化现象 p促肾上腺皮质激素释放激素受体1基因多态性，与激素抵抗相关 4、糖皮质激素反应性降低 n使用糖皮质激素治疗后临床症状无明显改善且外周血或痰中嗜酸粒细胞无 明
6、显减少 pGR具有基因多态性，突变GR与配体结合的亲和力下降 pGR表达增加可导致激素敏感性降低 p吸烟等诱发氧化应激反应可导致组蛋白去乙酰化酶活性下降 pGR磷酸化 p肥胖哮喘患者的MAPK磷酸酶-1被抑制 p核因子-B对GR的阻断作用 4、糖皮质激素反应性降低 四、影响哮喘控制的因素 1. 依从性差 2. 有害环境因素未去除 3. 药物 4. 存在共患疾病 1、依从性差 担心激素不良反应而拒绝ICS治疗 不能正确使用药物吸入装置 症状好转则自行减量或停药 不能定期来医院复诊 擅自采用所谓能“根治”哮喘的“验方” 2、有害环境因素未去除 过敏原 烟草烟雾 大气污染 职业性暴露 3、药物 n可
7、能诱发哮喘发作的药物有数百种之多 p非甾体类抗炎药（NSAID） p-受体阻滞剂 p血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） n其机制为 p药物过敏 p药物反应 4、存在共患疾病 五、临床表型 1. 早发过敏性哮喘 2. 晚发持续嗜酸粒细胞炎症性哮喘 3. 频繁急性发作性哮喘 4. 持续气流受限性哮喘 5. 肥胖相关性哮喘 五、临床表型 六、诊断和评估 1. 诊断和评估的内容 2. 诊断和评估的步骤 明确哮喘诊断 明确是否属于重症哮喘 明确共存疾病和危险因素 区分哮喘的表型 1、诊断和评估的内容 2、步骤：明确哮喘诊断 n往往缺乏典型哮喘的特征性 p全套肺功能测定 p峰流速监测 p必要时还需要经过1
8、个疗程的治疗试验再次复查肺功能 n容易与其他类似哮喘的疾病相混淆 p胸部影像学检查，特别是HRCT 成人可能误诊为重症哮喘的疾病 2、步骤：明确是否属于重症哮喘 n以下几点为重症哮喘未控制的常见特征： A.症状控制差： a. 哮喘控制问卷（ACQ）评分1.5，哮喘控制测试（ACT） 评分20 b. 或符合GINA定义的未控制 B.频繁急性发作： 前一年需要2次或以上连续使用全身性激素（每次3d以上） 2、步骤：明确是否属于重症哮喘 C. 严重急性发作： 前一年至少1次住院、进入ICU或需要机械通气 D. 持续性气流受限： 尽管给予充分的支气管舒张剂治疗仍存在持续的气流受限 （FEV1占预计值%
9、80%，FEV1/FVC正常值下限） E. 高剂量ICS或全身性激素（或其他生物制剂）可以维持控制， 但只要减量哮喘就会加重 2、步骤：明确共存疾病和危险因素 n首先应当评估患者的依从性和吸入技术 p血清皮质醇和茶碱浓度 p吸入器带电子计数器或遥感装置 n有关的共存疾病 p特应质和过敏症（包括对真菌致敏）、鼻炎-鼻窦炎、鼻息肉、肥胖、 神经精神因素（特别是焦虑和抑郁）等 n主动和被动吸烟 n大气污染 2、步骤：区分哮喘的表型 n哮喘的表型是遗传因素和环境因素相互作用的结果 n目前还没有被广泛接受的特异性哮喘表型的定义 n识别特定表型的一些特征，有助于预测患者不同的自然病史 n区分表型最终可能促
10、成靶向治疗或其他更有效的治疗方法 小结：重症哮喘的诊断与评估流程 七、处理 1. 教育与管理 2. 环境控制 3. 心理治疗 4. 药物治疗 1、教育与管理 提高治疗依从性 掌握吸入装置的使用方法 提高自我管理水平 提高治疗依从性 n判断患者依从性状态 n分析导致患者依从性差的原因 n据患者存在的问题制定针对性的解决方案 n开发具有漏吸提醒功能的吸入装置 n推广应用IVR系统和移动互联网医疗平台 掌握吸入装置的使用方法 n国外研究报道： n70%80%的患者不能正确使用吸入装置 n许多医生也不能正确指导患者如何使用好吸入装置 nGINA2014推荐： n要基于不同药物、不同患者和费用选择适合的
11、吸入装置 n最好鼓励患者参加装置的选择过程 n在使用pMDI时接上贮雾罐可改善吸入效果并减少药物的 不良反应 提高自我管理水平 n健康教育团队（包括医生、药师和护士）有效指导 的哮喘自我管理 n可大大降低哮喘患者的致残率 n能减少1/32/3的哮喘相关住院、急诊就诊和非预期就医、 误工/误学时间及夜间憋醒等 提高自我管理水平 n哮喘行动计划包括 A. 自我监测 B. 对治疗方案和哮喘控制水平周期性评估 C. 在症状和（或）PEF提示哮喘控制水平变化时如何及时 调整治疗方案以达到并维持哮喘控制 D. 如何及时接受治疗 提高自我管理水平 n常用的评估和监测工具有： p哮喘控制测试（ACT） p简易
12、峰流速仪（PEF） p哮喘日记 u有助于医生及患者对哮喘严重程度、控制水平及治疗的反应进行 正确的评估 n正确使用峰流速仪和准确记录哮喘日记可有效预防和减少哮喘发作的次数 2、环境控制 有效减少或避免接触变应原 减少或避免接触空气中有害剌激因子 戒烟及避免被动吸烟 有效减少或避免接触变应原 A. 屋尘螨 B. 带毛动物 C. 蟑螂 D. 室外花粉和霉菌 E. 室内霉菌 F. 职业性致敏原 减少或避免接触空气中有害剌激因子 A. 氮氧化物 B. 臭氧 C. SO2 D. 酸性气溶胶 E. 甲醛 F. 生物污染物（如内毒素） 戒烟及避免被动吸烟 n应鼓励每一位有戒烟意向的吸烟者接受咨询和必要 的药
13、物治疗 p吸烟可能改变气道炎症进程 p吸烟者对糖皮质激素敏感性降低 p导致茶碱类药物的半衰期缩短50%左右 p烟草烟雾暴露与哮喘预后不良有关 3、心理治疗 一般心理疗法： A.认知重建 B.疏导疗法 C.家庭心理疗法 药物疗法： 对于一般疗法无效的心理障碍患者可加用抗焦虑或抗抑郁药物 以降低负面情绪，有助于哮喘的控制 4、药物治疗 糖皮质激素 2受体激动剂 抗胆碱能药物 茶碱 白三烯调节剂 免疫抑制剂抗代谢药物 其他药物 糖皮质激素 n重症哮喘患者常需要同时给予高剂量ICS和口服激素治疗 A. ICS pICS的剂量-疗效反应存在个体差异 p进一步加大ICS剂量（超过2000g/d倍氯米松或等
14、效剂量的其他ICS） 以及吸入超微颗粒的ICS对重症哮喘可能更有效，并能减少全身激素 用量等，但目前支持证据还不多 p治疗重症哮喘时选用环索奈德具有较好的疗效和安全性 pICS剂量过大，可能引起增加肾上腺抑制和儿童生长延迟等不良反应 糖皮质激素 B. 口服激素：已经使用大剂量ICS维持治疗，哮喘症状仍未控 制的重症哮喘患者常需加用口服激素作为维持治疗。 对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长期口服 每日给予7.5mg的泼尼松或其等效剂量对成人重症哮喘有效 有学者建议采用生物标志物指导激素的临床应用 根据Eos和（或）FeNO水平指导重症哮喘的治疗价值仍存有争议 长期使用全身激素和大剂量
15、ICS时，应对患者的体重、血压、 血糖、眼、骨密度和哮喘儿童的生长状况进行监测 糖皮质激素 C. 肌内注射长效激素： 文献报道肌内注射长效激素曲安西龙3ml可用于激素不敏感性重症 哮喘患者的治疗 其不良反应包括抑制肾上腺皮质和使患者易于产生依赖性 应避免滥用 基于不同年龄阶段每日高剂量ICS的定义 2受体激动剂 A. 许多重症哮喘患者尽管接受ICS/SABA和（或）ICS/LABA联合治疗，仍存在持 续的慢性气流阻塞 B. 在联合LABA的基础上逐步增加ICS剂量可能进一步改善哮喘的控制 C. 不联合ICS，仅单独应用过多受体激动剂（SABA、LABA）则可能导致哮喘恶 化 D. 当单独使用超
16、过推荐剂量的受体激动剂时，可能使哮喘的病死率增高 E. 皮下注射特布他林有助于控制重症哮喘的发作和减少住院 F. 特殊情况下，型脆性哮喘患者可以通过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素 2受体激动剂 n 重症哮喘的治疗中，LABA（沙美特罗或福莫特罗）联合ICS的复方吸入制剂的疗 效明显优于单药 p目前临床上较为广泛应用的ICS和LABA的复方吸入制剂包括布地奈德/福莫特 罗（320/9g）、氟替卡松/沙美特罗（500/50g）和丙酸倍氯米松/福莫特 罗（100/6g） p一些每日仅需1次给药的LABA，例如茚达特罗（indacaterol）、卡莫特罗 （carotenol）、奥达特罗（olodaterol）和维兰特罗（vilanterol）等和ICS 组成的复方制剂正在进行临床试验中 p糠酸氟替卡松/维兰特罗和莫米松/茚达特
