儿童矮身材

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1、上海交大医学院附属瑞金医院儿内科 王伟 ,儿童矮身材,发言大纲,什么是儿童矮身材 什么是矮身材的主要病因 如何筛查儿童矮身材 如何规范临床干预,如何界定矮身材,相似生活环境 同种族、性别、年龄 身高 / 身长 正常人群 -2 SD 第3百分位数,发言大纲,什么是儿童矮身材 什么是矮身材的主要病因 如何筛查儿童矮身材 如何规范临床干预,GH-IGF1轴缺陷 下丘脑垂体发育缺陷 IGHD、GHRH缺陷 GHR缺陷（Laron综合症） IGF-I缺陷 非内分泌缺陷 特发性矮小（FSS、nFSS） 体质性青春发育延迟 营养不良,颅脑损伤、脑浸润病变 其他 骨软骨发育不良 染色体病（Turner syn

2、） 宫内发育迟缓（IUGR) 慢性疾病（慢性肾衰） 内分泌系统疾病 先天性甲低、库兴综合征 抗D佝偻病、假甲旁减 中枢性性早熟（CPP）,主要病因,下丘脑,垂体,GHR,GH,GHBP,IGF-IGFBP,IGF,IGFBP,信号传递,(IGF,IGFBP,I型IGF-R,生长,肝,骨骼 生长板,H-P-IGF 轴,GHRH,信号传递,合成,ALS),GH和IGF1对骨骼生长贡献,Efstratiadis et al. Dev Biol 2001,体重 W= 野生型 100 % G= GHR KO 52 % I = IGF-I KO 30 % D=IGF-I+GHR KO 17 %,GH-IG

3、F1轴缺陷,过去-生长激素缺乏（GHD） GHD 非GHD 目前趋势-IGF1缺乏（IGFD） 原发性IGFD 继发性IGFD（GHD）,GH-IGF-I轴与人体生长,GH,IGF1缺陷,矮小,激活GHR,IGF1基因表达,受体后 信号传导,GHD 20 IGF1D,ISS 10 IGF1D,X,X,X,X,GH-IGF-I轴与人体生长障碍,IGF1缺乏（IGFD）,原发性 GHR缺陷 GH信号传导缺陷 IGF1合成障碍 IGF1抵抗,继发性 （GHD） 下丘脑性GH缺乏症 垂体性GH缺乏症,生长激素缺乏症 （GHD）,原发性GHD,Ht2年 Tanner I期 睾丸容积2ml,特发性矮小（I

4、SS）,身高 -2SD BWt正常、GH峰值正常 排除其他疾病 可能包含CDGP 分类：FSS 与 non-FSS,Laron 综合征 GH 受体缺陷,Israeli Cohort Laron et al (1966),Rosenbloom et al, NEJM (1990),Kofoed et al, NEJM (2003),GH抵抗综合征 STAT5b突变,Woods et al, NEJM (1996),GH抵抗综合征 IGF1突变,先天性甲状腺功能低下,SGA / IUGR,SGA 成年矮身材 1015% 缺乏出生后追赶生长 在矮小人群占 2030% SGA 成年性疾病 MS、CHD

5、、中风 风险增加,儿科医生应该关注成年疾病的儿科防治,Russell-Silver综合症,BL/BW 伴多种畸形 非匀称性矮小 高额 宽眼距 口角下垂 皮肤血管瘤 颅面骨发育异常(小脸、三角脸) 第五指短小变曲 并趾 可有精神发育迟滞 智力低下 可伴肾功能异常 尿裂 低血糖 皮肤色素沉着等,Russell-Silver综合症,CDGP,CDGP多见男孩 在14岁人群可达5% 随访3年仅为0.1% 青春期前矮小病因之一（ISS） 小年龄临床诊断CDGP困难,constitutional advancement of growth（CAG） constitutional delay of Grow

6、th & development（CDG）,。,CAG,CDGP,Papadimitriou et al. JCEM 2010, 95,Turner综合症,病史,因自幼生长明显滞后就诊，GV2-3cm 出生较胖 父Ht：176cm 母Ht：173cm 15岁无乳房发育 Ht 142cm,GH,TH：169.5cm FAH:142.5cm,患 者 身 高 曲 线 图,Ht（cm）,年龄,与正常人对照,正常人,病人,足部,骨龄,新生儿期的TS,足水肿,足水肿,先天性软骨发育 不良（ACH）,四肢短 头大 指短分开（三叉指） 腹膨，臀翘 骨骼X线摄片,Hurler 综合症(MPS-IH) 承瘤病 病

7、因 a-1艾杜糖醛酸苷酶缺乏 分子病理 相关基因(1q)突变,粘多糖病（ MPS）,库欣综合征,（治疗前） （疾病初期）,GV特征,TH,_,妹妹10.5岁,CA=18岁 BA=13.5岁 Ht=147cm Wt=30kg BMI=13.9 HA=11岁 TH=165.5cm,Geltman 综合征,病例2,SHOX基因,剂量敏感基因: 2 拷贝 = 正常身高 1 拷贝 = TS, ISS (1-2.4%) Leri-Weill (60%) 0 拷贝 = Langer mesomelic dysplasia 3 拷贝 = 超长?,马德隆畸形 （Madelung）,第4短掌骨,发言大纲,什么是儿

8、童矮身材 什么是矮身材的主要病因 如何筛查儿童矮身材 如何规范临床干预,有关指南/共识,对基因重组人生长激素在临床应用的建议 中华儿科杂志，1999 矮身材儿童诊治指南 中华儿科杂志，2008 矮小症临床路径 卫生部医政司颁布，2010 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议 中华儿科杂志，2013,2008年医学会指南,再次对矮身材临床诊治进行深入循证讨论，达成共识，以期指导临床应用,2010年卫生部,矮小症列入我国卫生部医政司颁布的小儿内科临床路径之一,如何发现儿童矮身材,病史 母孕史 出生史 出生身长、体重 生长发育史 双亲发育史 家族矮小史,体格检查 身高（Ht） 体重（Wt） 体重

9、指数（BMI） 生长速率（GV） 靶身高（THt） 第二性征检查,发育水平 横断面测量（正常参考范围） 生长速度 纵向观察（生长曲线） 匀称程度 体型匀称 身材匀称,体格生长评估,临床观察身高曲线（Ht）,临床观察GV曲线,实验室常规检查,血Rt、尿Rt、肝、肾功能 血氨、电解质 甲状腺激素检测 血糖、胰岛素 骨骼系统检查 头颅鞍区MRI,中华儿科杂志 2005,43:99-103,GH-IGF-1 轴异常的诊断流程,特殊检查指征,Ht -2SD（或第3百分位数） BA 实际年龄2 岁以上者 生长速率 第25百分位 2 岁儿童（ 7 cm/年） 4.5岁至青春期儿童（ 5 cm/年） 青春期儿

10、童（ 6 cm/年）,实验室特殊检查,骨龄（BA）：骨骼发育贯穿整个生长过程 反映各年龄段的骨成熟度 左手、腕骨正位X片 观察各骨化中心生长发育情况 我国临床多采用G-P图谱法 正常标准：BA与CA相差1岁 落后 / 超前过多 视为异常信号,实验室特殊检查,GH-IGF-1轴功能测定： GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴) GH峰值 5g/L （ 完全性GHD） 510g/L （部分性GHD） 须两项试验提示异常方能确诊GHD IGF-I和IGFBP-3测定： 存在年龄、发育程度依赖性 受营养等因素影响,GH激发试验 - 局限性,非生理性体外动态试验 所谓“正常”反应 - 人为因素

11、存在年龄、性发育依赖性变化 结果判定受到检测 试剂、方法等因素影响 （定量精确性、重复性有限） 强调结合临床综合分析判断,实验室特殊检查,IGF-I生成试验：检测GH、GHR功能 疑为GHI、疗效预估 其他激素检测： 依据临床表现 影像学检查： 下丘脑、垂体MRI检查 排除先天发育异常或肿瘤可能性 染色体核型分析：女孩 疑有染色体畸变,GHD病因诊断,血清IGF-1 血清IGFBP-3 头颅鞍区MRI,NEJM, 2002;347(20):1604-11,JCEM 2002, 87(11):5076-84,GHD病因诊断,血清IGF-1、IGFBP-3 头颅鞍区MRI,NEJM, 2002;3

12、47(20):1604-11,JCEM 2002, 87(11):5076-84,GH激发试验,是目前临床诊断GHD重要依据 存在一定局限性 难以作为诊断金标准 重复性及准确性欠佳（15%假阳性） 不能反映生理GH分泌 影响因素多激发药物、检测方法、性发育等 GH峰值诊断阈值是人为设定 正常与异常鉴定值之间存在重叠,单纯依据GH激发试验 诊断GHD可能造成误诊 应重视临床综合判断,血清生长因子与GHD诊断,反映内源性GH状态 GHD筛查指标 ？ 受性别、年龄、青春期、营养及遗传等影响 宜建立实验室相应正常参考值 IGF-1 可考虑GHD可能 IGFBP-3 有助3岁GHD患儿诊断,目前仍缺乏科

13、学、有效、适合中国矮身材患儿的预测成年终身高评价方法 曲线法 临床简便、粗略评估 通常采用的Bayley-Pinneau (B-P)法 基于上世纪50年代对英国健康儿童资料 强调：骨龄与达到终身高的百分率相关,PAH评价,BA、PAH评估,BA评估缺乏标准化 重复性较差 PAH准确性、标准化？,研发自动化、标准化BA、PAH评估软件 多版本 临床用价值？,强调：目前临床应用的PAH FAH,GH-IGF1轴缺陷 - 诊断？,GH合成量减少 GH自然分泌缺陷 GH分子异常（生物活性障碍） GH信号传导途径缺陷（生物反应障碍） SHOX基因缺陷 ,Eur J Endocrinol. 2007,15

14、7 Suppl 1:S33，J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2009;1:105,细胞分子生物学技术 临床应用 矮身材病因诊断,发言大纲,什么是儿童矮身材 什么是矮身材的主要病因 如何筛查儿童矮身材 如何规范临床干预,如何规范临床干预,强调病因治疗 重组人生长激素（rhGH） 适应证 规范化 疗程随访,医学会的建议,2013年儿科杂志发表儿科分会内分泌遗传代谢学组GH规范应用建议,rhGH临床应用适应证,并非所有矮身材疾病均需要或适合rhGH治疗 明确疾病诊断 是把握rhGH临床应用的重要前提,美国FDA批准rhGH适应症,美国FDA批准rhGH适应症,需更多循证

15、医学依据 目前不作为常规临床推荐,中枢性性早熟 肾上腺皮质增生症 先天性甲状腺功能低下,前提条件,扩大应用范围？,rhGH临床应用适应证,并非所有矮身材疾病均需要或适合rhGH治疗 明确疾病诊断 是把握rhGH临床应用的重要前提,始用年龄,GHD 3岁 ISS 5岁 SGA 4岁 Turner综合征 Ht 第5百分位数 甚至可在2岁时开始治疗 PWS 在肥胖发生前（通常2岁左右） 治疗对日后生长代谢有益,J Pediatr. 2003,143:415-421 J Clin Endocrinol Metab. 2008,93: 42104217 J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: 804810 Endocr Pract. 2009,15(Suppl 2),1-29,应强调BA较小疗效较佳,治疗剂量,J Pediatr. 2003,143:415-421 J Clin Endocrinol Metab. 2008,93: 42104217 J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: 804810 Endocr Pract. 2009,15(Su