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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果氨茶碱的毒副反应分析 【关键词】 氨茶碱 氨茶碱(Aminophyline)是茶碱与己二胺的复合盐，具有解痉、止喘、强心、利尿及兴奋中枢的药理作用，自1936年开始运用于临床以来，迄今仍是临床 治疗 支气管哮喘急性发作的常用首选药物1。由于其治疗作用血浓度范围窄，1020mg/ml为合适治疗浓度，超过20mg/ml时则中毒反应逐渐增多，而且对氨茶碱作用的个体差异也较大2，因此因氨茶碱不良反应致死的病例国内外已有较多报告16，但法医学 文献 上尚未见专题报道，现结
2、合病例报道如下。 1 案例报告 例1：患者，男，1岁4个月。女，4个月。均因痉挛性支气管炎在当地 农村 卫生所治疗。医生各处以氨茶碱1支注射。而药房误将1支2ml含氨茶碱(25%)的注射液当作%发出。男孩静脉推注10ml氨茶碱+40ml5%GS后，34min即出现颜面潮红、烦躁、出汗等中毒症状，未引起注意。在注射到25min时突然死亡。女孩肌注2ml5%氨茶碱后，于次日上午也中毒死亡。 1.例2：患者，男，30岁，农民。反复哮喘发作病史20多年，感冒时易发作，平时参加重体力劳动如常人。某日因喘气、呼吸困难、头昏3天而自己走到一个体诊所求医。据病历载，当时呈重病容、面色青紫、呼吸困难，查体：T7
3、、P 120/min、律齐、BP 110/70mmHg。听诊双肺哮喘音，呼吸音弱，诊断为肺气肿、哮喘和慢性支气管炎。青霉素皮试阴性后，即静脉推注5%GS0ml+氨茶碱2ml。接着静脉输抗生素约8min，突感心胸不适，口唇青紫加重，双手发抖，医生当即静脉推注副肾抢救无效，患者口吐白沫死亡。静脉注射前患者曾喷肾上腺素溶液数次无效。家属对医生处治有疑问而申请尸检。尸检病理诊断：支气管哮喘、肺气肿、慢性支气管炎并两侧胸膜广泛粘连闭塞，肺内小支气管壁和腔内黏液分泌物中多嗜酸粒细胞；心脏轻度肥大，重330g，心室壁显著增厚，左、右；肝、脾、肾、胰、胃肠、甲状腺等淤血。 1.例3：患者，男，53岁，农民。哮
4、喘病史20年。某日上午因哮喘急性发作，在本村卫生室肌注2针“解痉剂”(氨茶碱)，浓度及剂量不详，在注射第2针时突然呼吸困难，经注射呼吸三联针抢救无效，迅速死亡。家属怀疑用药有误，申请尸检。尸检病理诊断：两肺气肿，肺内小支气管壁内较多嗜酸性白细胞浸润；脾淤血性肿大，重350g；肝淤血、水肿、肝细胞点状坏死；心、肾、肾上腺淤血等。 1.例4:患者，男，23岁，工人。哮喘病史20年。某日晚以哮喘发作1天在某市立 医院 就诊，据病历载：一般情况可，生命体征稳定。听诊两肺布满干罗音，诊断支气管哮喘，即给以氨茶碱、地塞米松10mg+50%GS0ml静脉推注。其间曾咽喷“哮喘灵”数次，静注约89min尚未注
5、完时，患者突然喘气加重，全身紫绀，很快神志不清，口吐白沫。BP0/40mmHg、P0次/min、呼吸浅表，给以呼吸兴奋剂等抢救无效死亡。家属为查明死因而申请尸检。尸检病理诊断：双肺气肿、肺内小支气管痉挛、管壁及管腔黏液性分泌物内多嗜酸粒细胞、两侧胸膜轻度粘连；左心室前壁外膜密集点状出血、心肌间质淤血；(3)脑淤血、水肿；(4)肝、脾、肾、肾上腺、胃肠淤血；(5)胰死后自溶。剩余的25ml静注液经市药检所化验，氨茶碱、葡萄糖及地塞米松磷酸钠定性阳性。 讨论712 氨茶碱毒性反应致死一般有3种情况：(1)药物过量中毒：多见于小儿，如误服或用药过量。本文例1两名小儿所用剂量因浓度过高，分别为治疗量的
6、50倍和20倍。氨茶碱中毒致死剂量尚不明确，而且个体差异亦大。Soiffer 分析3例5个月6岁的中毒儿童，直肠内给药1040mg/kg，口服8390mg/kg，静注67mg/kg，肌注1728mg/kg可致中毒，甚至死亡3。治疗量所致中毒：多见于成人，绝大多数为静脉注射时发生。可发生在注射过程中，或注射后25min，少数也可在注射后10min发生。突然发生高度呼吸困难或呼吸心跳骤停、痉挛或休克死亡。本文例2、3、4所用氨茶碱均为治疗量，例2中毒发生在静脉注射后2min左右，例4发生在注射过程中。少数中毒反应也可发生在肌注时，如例3。(3)过敏反应：多为皮肤湿疹、红斑样药疹、荨麻疹或伴哮喘，严
7、重者也可因过敏性休克而死亡。但单纯因过敏反应而死亡者罕见。本文除例1为药物过量外，例2、3、4均有20余年哮喘反复发作病史，多次用过氨茶碱，显然不好用过敏性休克解释死因。 关于静脉注射治疗剂量(一般)的氨茶碱为何能引起重度中毒反应甚至死亡的机制和原因尚不清楚。一般认为静注速度过快是主要原因。如此可使氨茶碱在心脏和其他重要器官内局部浓度过高，而引起心律失常、心室纤颤、呼吸抑制等而致死。动物实验证实，在静注同样浓度氨茶碱条件下，注射速度愈快，实验小鼠的死亡率愈高7。因此美国药典规定氨茶碱仅供静脉点滴。 中国 药典1995年版8也规定静脉注射时先加50%GS040ml稀释到3050ml，注射时间要在
8、1520min以上，例2和例4静注时间均在8min左右，也说明静注过快是引起治疗量重度中毒和死亡的主要原因。有人认为药物浓度也是一个因素，因此提出注射时要充分稀释。例4用40ml GS稀释仍发生死亡，看来浓度较高不是导致中毒反应死亡的主要原因。严格掌握静注的适应证也是预防中毒反应的要点之一。心脏器质性疾病(冠心病、肺心病等)、严重呕吐、缺氧、甲亢、低血压、血容量不足等患者都被认为应忌用氨茶碱静注。例2心脏虽然仅轻度肥大、重量增加，但心室壁显著增厚，右心室壁达，说明其已有肺心病的改变；例2和例4肺气肿并两肺与胸壁粘连，例2两侧胸膜腔完全闭塞；加上肺内小支气管痉挛或黏液分泌物增多，其缺氧状态肯定明
9、显。这些心、肺疾病使对氨茶碱的敏感性增高，对毒性反应的耐受性减低。分析该2例心肺疾病促进了死亡的发生。文献介绍，氨茶碱不能与麻黄碱、肾上腺素、咖啡因、可拉明等同时使用，因为它们之间有协同作用，可加重氨茶碱的毒性。例2和例4在静注氨茶碱前分别喷用过数次肾上腺素溶液和“哮喘灵”(肾上腺素?)喷剂，也可能此是该两例静注氨茶碱迅速死亡的原因之一。 因氨茶碱毒性作用的死者，其死亡急骤，故尸检时除其原有的疾病(如肺气肿、哮喘、肺心病、慢性支气管炎等)外，仅能检见急性死亡的一般征象，各器官普遍淤血。即使如此，也不能轻视系统尸检的意义。通过尸检有利于排除或与其他可能引起猝死的器官病变相鉴别。 心血氨茶碱浓度的
10、定量检测，也有助于判断是否确系氨茶碱中毒的鉴定，但要注意个体差异性。静注导致氨茶碱严重毒性反应而死亡，从而引起医疗纠纷并非少见，其发生往往与医生缺乏这方面的医学知识和经验有关，属于医疗过程中能够预料和可以避免的并发症，虽然其发生也许存在某些过敏或类过敏反应的因素，但其本质是医疗过失或医疗事故，而真正氨茶碱过敏反应性休克死亡是罕见的。 以往由于对此缺乏认识，也曾错误将其鉴定为疾病死亡。据我们所知，大多数法医病理工作者还没有清楚认识静注氨茶碱的严重危害为医疗过失的一种死因。请同行提高对其危害的认识，减少鉴定失误。 尽管氨茶碱副反应较多，有效安全血浓度范围较窄，但随着对茶碱类药物作用机制的深入 研究
11、 和大量临床经验的积累，人们对此类药物已经有了更深的了解，临床使用也更成熟，效果也较好。因此，到 目前 为止，茶碱类药物仍是 治疗 哮喘的重要药物。尤其缓解茶碱对控制夜间哮喘发作更有效。氨茶碱与2受体激动剂如沙丁胺醇(舒喘灵)或与皮质激素等联合 应用 ，在抗过敏性炎症和解痉方面均有很好的协同作用，舒喘灵和皮质激素的剂量也可减少。近年来随着制造工艺的不断改善，又出现了一些治疗效果好，副作用较小的长效缓释剂或近代释制剂。因此，目前临床上使用茶碱类药物仍相当普遍，只要注意用药个体化，注意防止各种副反应的发生，有条件者可监测其血药浓度，那么茶碱类药物仍将是一个有效、安全和深受欢迎的药物。 氨茶碱的应用
12、注意事项：(1)由于氨茶碱呈碱性(pH值近)，口服后对胃黏膜有刺激作用，因此剂量不宜过大，也不宜频繁给药。为减少对胃黏膜的刺激，可予饭后服用。有溃疡病病史者不宜使用。(2)氨茶碱含茶碱85%，茶碱的有效血浓度为每毫升1020g，低于每毫升5g则疗效差，高于每毫升20g易发生副作用。也就是说，氨茶碱的有效血浓度与产生毒性作用的浓度很接近，安全范围较窄。茶碱除引起已知的副作用外，还会引起 学习 困难和性格改变。为了减少副作用，建议在治疗时茶碱的血浓度应维持在每毫升510g，每日口服剂量也相应减少。应用氨茶碱时应特别小心，静脉应用时更应如此，应用前要了解氨茶碱的用药史，应用时要掌握好用药剂量，静脉注
13、射不宜过快，浓度不宜过高，应在20min内缓慢注射，并应同时注意患者的反应情况，患者也应与医生护士密切配合，及时告诉自己的不适和反应。(3)氨茶碱在酸性溶液中会发生沉淀，静脉注射时不可与维生素C混合注射，也不宜与青霉素和头孢菌素类等药同时静脉滴注。(4)甲氰咪胍(治疗消化道疾病药物)和红霉素等可降低茶碱代谢，使清除率降低，增加茶碱中毒的潜在危险性。因此茶碱不宜与上述两药合用，如一定要使用上述药物，则氨茶碱量宜适当减少(减少氨茶碱原量的1/31/2)，并行茶碱血浓度监测。严重肝肾疾病、充血性心力衰竭等也可使茶碱分解作用降低，清除率降低，应予注意。有高血压、心律不齐的患者使用氨茶碱也应特别小心。
14、氨茶碱毒副反应的防治 方法 ：严格控制使用范围：氨茶碱主要适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿、心源性哮喘等疾病，可缓解患者的喘息症状，而对于一般的呼吸系统疾病则不宜随意使用。正确掌握用量和速度：氨茶碱的血浆半衰期平均为56h，静脉注射后血浆浓度将会迅速升高，一般1530min内可以发挥最大作用。因此，口服每次，每日3次，最大使用剂量为每次，每日2次；静脉推注每次，用5葡萄糖溶液2040ml稀释后缓慢注射，注射时间不应少于15min，注射后还应注意观察1530min才能离开。(3)坚持个体化用药：根据氨茶碱在人体内清除速率个体差异大的特点，在用药前应充分考虑患者的年龄、性别、病理、生
15、理以及正在使用的其他药物等因素，从而决定氨茶碱的使用剂量。对于60岁以上的老年人、小儿、肺心病、肝肾功能不全、低血压及严重缺氧的卧床患者应减少使用剂量。(4)用药期间应检测血药浓度和心电图：长时间使用氨茶碱的患者，应定期监测血药浓度，一般有效血药浓度大致为每毫升1020mg，倘若超过20mg/ml，即可产生毒性反应；以静脉注射方式用药且时间较长的患者，应定期检查心电图。(5)过敏体质者应慎用或禁用：凡是属于过敏体质的患者，尤其是对其他茶碱类药物过敏的患者，使用氨茶碱时必须更加慎重，甚至应该将该药物列为禁忌。(6)联合用药时应合理配伍：当氨茶碱与克林霉素、红霉素、林可霉素、环丙沙星、依诺沙星、H
16、2受体拮抗剂、别嘌醇、卡马西平、苯巴比妥、利福平、美西律等药物合用时，会使氨茶碱的血药浓度升高，因此必须调整氨茶碱的使用剂量。此外，氨茶碱不宜与麻黄碱、咖啡因、可拉明等药物同用；静脉注射时不能与维生素C、肾上腺素、四环素、促肾上腺皮质激素等药物配伍。(7)有些患者应慎用氨茶碱：凡是患有心律失常、严重心脏病、充血性心力衰竭、肝肾疾病、高血压、甲亢、严重低氧血症、活动性消化道溃疡、糖尿病等疾病的人，应慎用氨茶碱。(8)毒副反应的对症处理：由于目前尚无拮抗因使用氨茶碱而发生的毒副反应的特效药物，因此，当使用氨茶碱出现毒副反应时，应及时采用对症治疗的方法进行处理，如镇静退热、吸氧排毒、抗休克等等。 【
