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1、滴丸剂知识培训,概念,滴丸剂指固体或液体药物与适当物质（一般称为基质）加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。,滴丸剂的特点,1、设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高； 2、工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性（当归腹痛宁滴丸：20mg/丸）； 3、基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化，如芸香油滴丸含油可达83.5； 当归腹痛宁滴丸：20mg/丸，提高质量标准时可考虑增加载药量。,滴丸剂的特点,4、用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、药物释放快、起效迅速、生物利用度
2、高的特点，如灰黄霉素滴丸有效剂量是100目细粉的1/4、微粉（粒径5微米以下）的1/2；20起效。 5、发展了耳、眼科用药新剂型，五官科制剂多为液态或半固态剂型，作用时间不持久，作成滴丸可起到延效作用。 如西南制药三厂生产的氯霉素眼丸（原药典委员曾德惠教授）可持续释放药物十天，是眼药水、眼药膏的升级换代产品。,滴丸剂的特点,具有： 1、高效、速效、长效（三效）。 2、毒性小、副作用小、剂量小（三小）。 3、贮存、携带、使用方便（三方便）。 利用固体分散技术制备的滴丸制剂基本上符合上述三效、三小、三方便的要求。,滴丸剂的历史,用滴制法制备滴丸始于1933年，丹麦一家药厂用这种方法制备了维生素AD
3、滴丸。在我国，早在1958年曾运用该方法制备酒石酸绨钾滴丸。但由于制造工艺与理论不成熟，此后很长一段时间国内外都没有新产品推出。中药滴丸的研制始于20世纪70年代末，上海医药工业研究院等单位对苏合香丸进行研究，将原方十余味中药精简为苏合香脂和冰片两味，采用固体分散技术，用滴制法制备苏冰滴丸。,我公司滴丸剂的历史,上世纪八十年代初，时任甘肃省药物研究所副所长的李光华，提出了“当归综合利用开发”。曾获甘肃省科技进步三等奖。具体思路是： 1、挥发性成分当归油当归腹宁滴丸。 2、水溶性成分浓当归注射液 3、多糖当归多糖口服液 1985年，取得当归腹宁滴丸生产文号，相当于现在国家二类新药。浓当归注射液到
4、中试阶段，疗效明确，患者只能从省卫生厅审批购买。后因湖北类似产品出现医疗事故的影响未能取得生产文号。,我公司滴丸剂的历史,上世纪九十年代，甘肃省药物研究所、兰州敦煌制药厂研制了国家四类新药“元胡止痛滴丸”，当时、因资金紧张、大部分人对这一产品的前景不看好，于1998年以90万元的价格转让给“丁氏妇宝”，后转让给龙神戎发，现在产品销售收入超千万元，最近进入国家基本用药目录（独家）、国家医保目录。所以说，好产品是要靠营销成功的，不是凭主观武断决定的。好的产品，如果不去努力开拓市场，是永远长不大的。这一点值得我们深思。,我公司滴丸剂的历史,独一味滴丸 独一味滴丸是我公司2005年申报的国家八类新药，
5、2008年9月取得生产批件和生产文号。据了解现在有两家取得生产文号。 独一味药材是甘肃的地产品种，我们有地域优势。独一味胶囊目前产值越两亿元，其公司已成为上市公司。如果我们的独一味滴丸能占领独一味胶囊的十分之一或二十分之一的市场，,滴丸剂的种类,1 速效高效滴丸剂 滴丸是利用固体分散体的技术进行制备。当基质溶解时,体内药物以微细结晶、无定形微粒或分子形式释出,所以溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高。 2 缓释控释滴丸 缓释是使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出,而达长效；控释是使药物在滴丸中以恒定速度溶出,其作用可达数日以上,如氯霉素控释眼丸。,滴丸剂的种类,3 溶液滴丸 片剂所用的润滑剂、崩
6、解剂多为水不溶性,所以通常不能用片剂来配置澄明溶液。而滴丸可用水溶性基质来配置,在水中可崩解为澄明溶液,如洗比泰滴丸可用于饮水消毒。 4 栓剂滴丸 滴丸同水溶性栓剂一样可用聚乙二醇等水溶性基质,用于腔道时由体液溶解产生作用。如氟哌酸耳用滴丸,甲硝唑牙用滴丸等。滴丸可同样用于直肠,也可由直肠吸收而直接作用于全身,具有生物利用度高、作用快的特点。,滴丸剂的种类,5 硬胶囊滴丸 硬胶囊中可装入不同溶出度的滴丸,以组成所需溶出度的缓释小丸胶囊,如联苯双酯的硬胶囊滴丸。 6 包衣滴丸 同片剂、丸剂一样需包糖衣、薄膜衣等,如联苯双酯滴丸、当归腹痛宁滴丸。,滴丸剂的种类,7 脂质体滴丸 脂质体为混悬液体,用
7、聚乙二醇可制成固体剂型,是将脂质体在不断搅拌下加入熔融的聚乙二醇4000 中形成混悬液,倾倒于模型中冷凝成型。 8 肠溶衣滴丸 用在胃中不溶解的基质,如酒食酸锑钾滴丸是用明胶溶液作基质成丸后,用甲醛处理,使明胶的氨基在胃液中不溶解,在肠中溶解。,滴丸剂的种类,9 干压包衣滴丸 以滴丸为中心,压上其他药物组成的衣层,融合了两种剂型的优点,如镇咳祛痰的咳必清氯化钾干压包衣片。前者为滴丸,后者为衣层。,已上市的国产滴丸药品,截止到2008年上半年有61个药品文号、20余个品种。 我们熟悉的：当归腹痛宁滴丸 独一味滴丸 元胡止痛滴丸。 常见的：柴胡滴丸 、复方丹参滴丸 、联苯双酯滴丸 、速效心痛滴丸
8、、藿香正气滴丸,现有中药滴丸制剂存在的问题,1 、受现有技术的影响，扩大对中药的应用范围困难。从理论上讲，药物基本上都能制成滴丸。但应用现有的滴制技术制备中药滴丸，由于技术和辅料等问题，很难使丸重提高、辅料的载药量加大，从而致使难以将大组方的中药制成滴丸。目前，多数中药滴丸的处方组成少于 6 味药，如果药味过多，一则是在改变传统的制备理论基础上改变提取工艺，二则是表现出每次服用粒数多的问题。 当归腹痛宁丸芯20mg，独一味45mg/丸。,现有中药滴丸制剂存在的问题,2 、受中医药理论和方法的影响，服用粒数多。从祖国医药学的角度来看，大多传统中药是复方制剂，要保持原有的疗效和特色，必须尽可能保存
9、原药成分。但以现行的滴制法制出的滴丸含药量较低（一般药物：辅料多在 1 ： 1.5 以上），多数重量在 70mg 以下，这样要保持药物的疗效和滴丸本身的特性（如丸重、园整率等），势必使单次的服用粒数增多。 当归腹痛宁顿服10-15/次，独一味42丸/次。,现有中药滴丸制剂存在的问题,尽管有报道实验室可以滴制出 100mg 的滴丸，但至今既无使用的先例，又缺乏理论支持。甚至出现不得不以重量份数服用的现象（如：独一味滴丸每次服用一袋1.9g； 42丸/次。 ），这在一定程度上影响了滴丸剂型服用方便等特点 1988年，受“肠虫清”“两片”的启发，我将当归腹宁滴丸改剂型为片剂,要达到每次服用一片,工作
10、基本完成,因建厂工作终止。,现有中药滴丸制剂存在的问题,3、设备发展滞后 目前，国内生产滴丸机的厂家大概 6 家，由于厂家与科研单位分离，导致现有设备远远落后于技术的发展，特别是制备 100mg 以上的大滴丸设备至今尚未面世。有人曾利用滴制与摸具定型法研制滴丸的设备。但严格地说，它只是固体分散体制剂，而不是滴丸。因为以上述方法来制造滴丸，还有诸多问题，如黏模、脱模、定型及自动化生产等。因此目前仍无成熟的设备上市。,滴丸剂生产原理,滴丸的基本原理是，利用固体分散法，将一些难溶性液体药物或挥发油与水溶性固体基质加热熔融，形成溶液、混悬液或乳浊液后，趁热滴在另一互不相溶的溶剂中，再迅速冷却，表面张力
11、作用使液滴收缩并冷凝成固态而获得滴丸。由于滴丸是由药物与基质混熔经冷却剂冷却而成，因此，基质与冷却剂的选择，成为制造滴丸的关键因素。,滴丸剂生产原理,滴丸的基质分两大类，即水溶性基质与脂溶性基质。对滴丸的基质要求首先应与主药不发生反应，对人体无害，此外，熔点要比较低，易熔融，遇冷能很快凝固成固体，且加入药物后这一性质不变。通过调节基质与药物的溶解比率，用水溶性 差的脂质类作基质制成滴丸，可以缓慢释放药物，从而维持人体所需药物浓度。,滴丸的制备流程,A.药物过筛熔融滴制干燥成品 B.药物过筛混合滴制包装 C.药物混合冷凝洗涤干燥成品 D.药物+基质熔融滴制冷凝除蜡干燥包装成品 E.药物熔融滴制冷
12、凝洗涤干燥成品,滴丸剂剂型优点,第一，通过滴丸基质的调节可以使药物根据疾病治疗的需要发挥速效或长效缓释的效果，在治疗急症如心绞痛发作的用药中，增加药物的水溶性，可使其在口腔内迅速溶解，经粘膜吸收后迅速进入血液发挥疗效；复方丹参滴丸对主动脉舒张作用迅速，起效时间优于片剂6倍，血药浓度达到峰值时间几乎在20分钟之内。而需要持续药效的如治疗高血压类药物，则可通过基质发挥缓释效果，平稳控制血压。,滴丸剂剂型优点,第二，滴丸可用于局部用药。滴丸剂型能克服西药滴剂的易流失、易被稀释，以及中医用散剂的妨碍引流、不易清洗、易被脓液冲出等缺点，从而可广泛用于耳、鼻、眼、牙科的局部用药。在腔道内缓释与控释给药，采
13、用滴丸剂型也可以大大改善疗效。,滴丸剂剂型优点,第三，药物稳定性增加。由于基质的使用，使易水解、易氧化分解的药物和易挥发药物包埋后，稳定性增强。 第四，可代替肠溶衣、栓剂。使用肠溶基质制成的滴丸，可使药物在胃中不崩解，而到肠中崩解，并可免去包肠溶衣的操作工艺。滴丸同水溶性栓剂一样，可用聚乙二醇等水溶性辅料作基质，与栓剂相比，具有药物生物利用度高、作用快、生产方便、成本低的优点。,滴丸剂的生产特点,滴制法制滴丸的设备简单，操作方便。 滴丸的工序少、生产周期短，生产自动化程度高，劳动强度低，劳动生产效率高，小量生产时可用简易的滴丸设备，用单滴管；大量生产时，可根据需要选用多滴管的设备。（48滴头）
14、 成本低。与同品种片剂相比，在输料、包装材料、生产工时上可使成本降低至50%以上。,滴丸的特点,剂量准确，主药在基质中分散均匀，所以剂量准确，滴制条件易控制。较之一般丸剂或片剂，其重量差异小。 除可供口服外，还可适用于耳部。 某些液体药物可用滴制法制成固体滴丸。,滴丸的特点,可代替肠溶衣，发挥蜡丸的特点，选用硬脂酸钠、虫胶等肠溶性基质而直接制成肠溶性滴丸。 滴制法制丸的突出优点是能够提高某些难溶性药物的生物利用度。口服制剂必须在胃肠内溶解后才能吸收，其吸收速度取决于药物从剂型中的溶出速率，特别是难溶性药物，它的吸收受溶出速度所限。,药用辅料,药用辅料是构成各种药物制剂必不可少的组分。 药用辅料
15、是很多物质的总称，包括范围很广、品种繁多。按作用不同基本分为19类，目前药用辅料品种大约有500种以上，符合药用标准的只占26.9%；有批准文号的品种有187个，占辅料品种的32%；（入场把关） 根据剂型不同和加入目的的不同一般分为赋形剂和附加剂两大类。赋形剂主要作为药物的载体，赋予各种制剂以一定的形态与结构；附加剂主要用以保持药物与剂型的质量稳定性。,滴丸的基质和冷凝剂,构成滴丸剂的主要成分是基质（药用辅料）和药物，在生产过程中还会用到冷凝剂。 基质根据其性质可分为水溶性与非水溶性两大类，相应的冷凝液分为油性冷却剂和水性冷却剂两类。当使用的基质为水溶性基质时冷却剂须选用油性冷凝剂常用的油性冷
16、却剂为石蜡油，当基质为非水溶性基质时常选用廉价易得的水作为冷却剂。选择的基质不同滴丸的药物代谢动力学性质也不同。,基质-聚乙二醇(PEG),当PEG的分子量大于1000时，呈固态；PEG4000与PEG6000的熔点分别为4853和5560；其本身无生理作用，化学稳定性好，易溶于水，可用以从中释放水溶性或油性药物，对药物有助溶作用，同时还能吸附部分液体，是目前较为理想的一类水溶性基质。,基质-聚乙二醇(PEG),PEG6000是常用的水溶性固态基质，因其熔点，极易与药物熔融成固体分散体，故适于药物的溶解、熔融、滴制和成形。PEG6000还可使整个工艺简化，产品质量和药效得以优化。有人用溶剂-熔融法制备吲哚美辛PEG滴丸，药物溶解度比原药增大1倍多，产品符合药典标准。,基质-聚乙二醇(PEG),(1)当复合基质(PEG4000和PEG6000)中二者比例为1:1时，其耐热性最差，不利于药品运输和储藏；(2)对于含大量挥发油的中药提取物，当用PEG4000作基质时，若滴丸
