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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果多囊卵巢综合征的胰岛素抵抗研究进展 【关键词】 多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的妇科内分泌疾病之一，临床上主要表现为功能性雄激素血症、持续不排卵和胰岛素抵抗1。自从1980年Burghen等首次提出胰岛素抵抗参与PCOS的病理过程以来，有关PCOS胰岛素抵抗的 研究 不断深入，近二十年的研究发现，PCOS伴有明显的胰岛素抵抗与高胰岛素血症，且随着年龄增加而恶化，并与高雄激素血症互为因果2，本文就胰岛素抵抗有关研究情况作一综述。 1 多囊卵巢综
2、合征胰岛素抵抗的发生机制 所谓IR是指当机体内生理水平的胰岛素促进器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖的效能下降，为维持相对正常的血糖水平，机体代偿性的增加胰岛素的含量，形成代偿性高胰岛素血症。在PCOS患者中无论肥胖与否都具有不同程度的IR及高胰岛素血症。其IR发生机制十分复杂，IR可分为受体前、受体和受体后三个类型，其中任何一个环节缺陷皆可导致IR。 受体前IR 胰岛素基因异常研究认为胰岛素基因可变数目串联重复序列(VNTR)调节的多态性是PCOS胰岛素抵抗的重要易感位点并和高胰岛素血症密切相关。 胰岛素生长因子1(IGF-1)及胰岛素样生长因子结合蛋白-1的 影响 IGF是一种能促进合成代谢的
3、多肽，其结构类似胰岛素，在动物及人类的卵巢上均存在有活性的胰岛素及IGF的受体，提示二者可能存在有交叉反应。研究认为PCOS患者IGF系统对胰岛素的敏感性较高。 研究发现PCOS患者口服阿片肽受体拮抗剂钠曲酮后，空腹血糖及血中胰岛素水平明显下降3，认为内源性阿片肽通过胰高血糖素参与PCOS高胰岛素血症及IR的形成，说明阿片肽在PCOS高胰岛素血症及IR形成的病理生理改变中起重要作用。 受体水平IR 胰岛素受体(INSR)等位基因突变使受体前不能裂解为成熟的、亚基，因而不能形成功能健全的胰岛素受体，或INSR亚基酪氨酸酶活性缺陷，胰岛素失去细胞内效应而导致严重IR。有研究发现，位于染色体的INS
4、R基因D19S884微卫星标记与PCOS有关4，是PCOS的易感基因。但Villuendas等5研究发现108名PCOS病人与66名健康对照者的D19S884等位基因分布无明显差异。Siegel等6的研究认为INSR基因酪氨酸激酶区胞嘧啶/胸腺嘧啶(/)单核甘酸多态性与PCOS有关。 受体后IR 胰岛素受体后缺陷是指胰岛素与受体结合后信号向细胞内传递所发生的一系列代谢过程异常，主要表现在：胰岛素受体后磷酸化异常，50%PCOS患者脂肪细胞INSR丝氨酸磷酸化增强，而酪氨酸磷酸化异常；PCOS患者脂肪细胞的葡萄糖载体蛋白4数目下降，影响糖代谢，产生IR；游离脂肪酸增多，糖异生增加，血糖升高，引起
5、高胰岛素血症。 多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的病理生理 .1 IR与高雄激素血症 PCOS患者常有高胰岛素血症及胰岛素抵抗，胰岛素可通过多种方式影响卵巢功能，产生高雄激素血症：胰岛素直接刺激垂体分泌及卵巢的功能，使卵巢卵泡膜细胞增生，雄激素合成增加；胰岛素可通过胰岛素样生长因子(IGFs)系统影响卵巢功能产生雄激素。近年来的研究表明7，IGFs在调节卵巢雄激素的生成中起重要作用。在卵巢水平胰岛素生长因子-1(IGF-1)的作用是协同LH进一步促进雄激素的合成和分泌，同时IGF-1和胰岛素生长因子-2可诱导细胞色素裂解酶和羟化酶功能活化，在卵泡膜细胞内增强细胞色素P450c17酶的作用，从而导致雄激
6、素水平升高8。体外实验表明升高的胰岛素与IGF-1受体结合，刺激卵巢分泌雄激素，同时抑制肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，使血中游离的有生物活性的雄激素增多；卵巢内胰岛素受体后作用机制增强或者细胞内胰岛素信号传递系统异常，或者细胞内酶复合物对胰岛素敏感性增强，使细胞色素P450c 17酶活性异常，这些作用直接或间接促进促性腺激素的分泌及卵泡膜细胞合成分泌雄激素增加。高胰岛素对肾上腺合成的脱氢表雄酮(DHEA)抑制作用消失致其水平升高。 .2 IR与高LH血症 许多实验表明胰岛素可以增强LH对卵巢激素的合成刺激作用，研究发现脑垂体存在胰岛素及IGF受体，胰岛素及IGF-1与其受体结合，增强
7、垂体LH释放。但是临床实验观察到不论是否存在IR，胰岛素增敏剂匹格列酮 治疗 PCOS病人后，血LH均降低9，提示血LH水平的降低不依赖于胰岛素的分泌及敏感性，LH与IR可能没有直接的联系。 .3 IR与肥胖 PCOS病人大部分伴有肥胖，其原因不明。近年来有人提出PCOS的肥胖与瘦素(leptin)和神经肽有密切关系，胰岛素瘦素NPY共同作用参与能量消耗和脂代谢，瘦素与胰岛素之间有双向调节，一方面胰岛素可以增加瘦素的mRNA的表达，血浆瘦素增加，可作用于下丘脑受体，抑制下丘脑NPY的基因表达和释放，从而导致食欲下降，能量消耗增大和脂肪沉积减少；另一方面瘦素能直接抑制胰岛素的分泌。一旦胰岛素瘦素
8、NPY的负反馈机制破坏，就可以导致肥胖的发生。Baranowska等10研究了PCOS妇女血NPY、瘦素与胰岛素的关系发现PCOS组血浆瘦素水平明显高于对照组，且与体重指数呈正相关，PCOS患者血浆NPY水平增高且与BMI的增加无关，而在肥胖的非PCOS妇女中血浆NPY水平随BMI的增加而增加。以上研究表明在肥胖PCOS患者中，瘦素与NPY之间的负反馈系统紊乱。 .4 IR与卵泡成熟障碍 众多研究表明，高水平胰岛素可增强细胞色素P450c 17雄激素合成酶的活性，使雄激素水平升高，而PCOS胰岛素抵抗的患者，芳香化酶所依赖的FSH相对不足，不能充分将雄激素芳香化为雌激素，卵泡局部雄激素较多，干
9、扰卵泡发育成熟，出现持续性无排卵状态。研究者发现降低胰岛素水平的治疗降低了芳香化酶对FSH的反应活性11推测高胰岛素血症可能增加芳香化酶对的反应活性，提高颗粒细胞对FSH及LH刺激的敏感性，导致卵巢卵泡的募集、选择、优势化以及排卵障碍。 胰岛素抵抗的治疗进展 .1 饮食运动疗法 肥胖者应该控制体重，通过限制热量或 体育 锻炼减轻体重，可改善胰岛素敏感性，使胰岛素水平降低。Huber等12对18名无排卵性不孕的肥胖PCOS患者进行6个月的饮食及运动治疗，发现试验组向心性肥胖下降11%，胰岛素敏感指数(ISI)上升71%，空腹胰岛素水平下降33%，血清LH下降39%，而在对照组这些指标无明显改变，
10、认为改变生活方式是肥胖PCOS患者改善生殖功能的最佳选择之一。 .2 抑制胰岛素的分泌 近年来人工合成的生长抑素(somatostation)类似物奥曲肽(octreotide)，可直接抑制胰岛素的分泌，降低血中胰岛素浓度，进而减少卵巢雄激素的产生。Ciotta等13将年龄1834岁的16名PCOS妇女和61名对照者分为正常胰岛素组(N)及高胰岛素血症组(H)用奥曲肽治疗7d，发现在H组LH下降，SHBG升高，并且恢复了OGTT中胰岛素的正常反应。 .3 胰岛素增敏剂的 应用 胰岛素增敏剂可增加外周组织对胰岛素的敏感性，从而达到降低血中胰岛素水平的目的，研究比较多的有以下几种： . 二甲双胍
11、属于双胍类降糖药，其通过抑制肠道对葡萄糖的吸收减少肝糖原异生，促进糖的无氧酵解，增加外周对糖的摄取和利用，从而改善糖代谢紊乱；在受体后水平提高胰岛素受体的敏感性，从而改善胰岛素抵抗，降低血胰岛素水平；降低游离T增加SHBG和高密度脂蛋白水平，改善月经，恢复排卵或协助促排卵14。有学者认为二甲双胍的应用可以减少多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的发生15，妊娠期能降低流产风险、减少妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的发生16。用药前应行糖耐量试验及胰岛素释放试验。用法为口服3次/d，每次250500mg，可用36个月。二甲双胍属B类药，除恶心、呕吐、腹泻
12、等胃肠道反应外，未发现有严重的毒副作用，尤其不会引起低血糖。 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮是一类新的胰岛素增敏剂，包括罗格列酮(rosiglitazone，RGZ)和吡格列酮(pioglitazone，PGZ)。它们能够在胰岛素受体后水平提高胰岛素的活性，该类药一方面通过降胰岛素水平来间接降低雄激素水平；另一方面作为胰岛素增敏剂直接作用于卵巢，调节卵巢本身糖代谢异常所致的胰岛素抵抗，使其恢复对促性腺激素的敏感性。罗格列酮口服4mg/d，连用5个月后部分患者可恢复排卵，但要注意其对肝脏的毒性作用。国内周海燕17观察罗格列酮的临床效果认为罗格列酮可改善多囊卵巢综合征的胰岛素抵抗，减轻高雄激素血症，改善
13、内分泌紊乱，恢复月经，改善排卵。噻唑烷二酮类属C类药，有可能增加体重，并导致贫血、水潴留，甚至充血性心力衰竭，故 应用 时应严格掌握指征，并注意观察用药后反应。 . N乙酰半胱氨酸(N-acetyl-cystEine，NAC) 高剂量时可提高谷胱甘肽水平，从而改善糖负荷下的胰岛素分泌水平，用药副反应少。Fulghesu等18应用NAC 治疗 患者与安慰剂对比结果显示，每日口服连用56周，治疗后高胰岛素血症者胰岛素曲线下面积显著下降，外周胰岛素敏感性增加，血清雄激素和游离T水平下降，而安慰剂组及血胰岛素水平正常者无此改变。NAC可作为治疗高胰岛素PCOS患者的一种新选择。 .4 其它 有 研究
14、证实19，补充外源性的右旋肌醇可增强胰岛素的敏感性，提高排卵率，调节脂代谢。亦有报道20，21认为，-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖和内腓肽受体抑制剂也可用于治疗PCOS患者的高胰岛素血症，但其具体效果及安全性有待进一步研究。 总之，PCOS患者IR的发生机制复杂，临床表现多样，可选用的治疗 方法 很多，效果各异，应根据患者的临床、生化、内分泌改变及 经济 条件，选择一个合理的治疗方案，以提高治疗的有效性和安全性，达到改善患者的生殖状况，减少远期代谢并发症。 【 参考 文献 】 1 李儒芝，于传鑫.多囊卵巢综合征的研究进展J. 中国 实用妇科与产科杂志，XX，16(9)：568-569 邱亚萍.二甲双
15、胍治疗多囊卵巢综合征的临床应用J.国外医学妇产 科学 分册，XX，31(5)：294-295 Fruzzetti F，Bersi C，Parrini D，et of long-term naltrexone treatment on endocrine，profile，clinical features，and insulin sensitivity in obese women with polycystic ovary syndromeJ.Fertil Steril，XX，77(5)：936-944 Tucci S，FutterweEIt W，Concepcion ES，et for association of polycystic ovary syndrome in caucasian women with a
