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1、心 血 管 系 统 疾 病 三峡大学医学院形态学部 鲁 华 心 血 管 系 统 疾 病 动脉粥样硬化 高血压 风湿病 心肌炎、心肌病等 自上世纪 90年代后期，心血管病逐渐成为我国居民第一死因 (300万 /年 )，目前占死亡人数近 40%。 心血管疾病的现状 2000年世界卫生组织报告死亡人数 全球 1700万 2020年预计增加50% 2004年，中国高血压患者多达 1.6亿 ，世界上患高血压的人高达 10亿 目前，心血管疾病死亡病例中的 80%来自中低收入国家 2005年全球1750万 动 脉 粥 样 硬 化 (Atherosclerosis,AS) 是指动脉发生了非炎症性、退行性和增生
2、性病变，导致血管壁增厚变硬，失去弹性和管腔缩小的一组病变。包括三种类型： 动 脉 硬 化 Diagram 动脉粥样硬化（ AS） 较少见。多累及中型动脉，尤其下肢动脉，表现为中膜钙化。 常与高血压和糖尿病有关，其基本病变主要是细小动脉的玻璃样变。 动脉中层钙化 细动脉硬化症 动脉粥样硬化 动脉的分类和结构 大 动 脉 中 动 脉 小 动 脉 动 脉 弹力动脉 肌性动脉 内膜 中膜 外膜 大 动 脉 中 动 脉 （弹力动脉） （肌性动脉） 内 膜 结 构 内弹力膜 内皮细胞 少量平滑肌细胞和结缔组织 AS是心血管系统中最常见的疾病。主要累及 大、中动脉 ，基本病变是动脉 内膜 的脂质沉积、平滑肌
3、和结缔组织增生，引起内膜灶性纤维性增厚及粥样斑块形成，使动脉壁变硬、管腔狭窄并可引起一系列并发症，包括缺血性心肌病、心肌梗死和四肢坏疽等。 概 述 危险 因素（ risk factors) 高脂血症 高血压 烟 草 体重超重 久坐不动 糖尿病 高脂血症的定义 高脂血症是指血浆中胆固醇或 /和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现 , 严格说来应称为 高脂蛋白血症 。 近年来 , 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇 (HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而 , 有人建议采用 脂质异常血症 , 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。 血脂组成成分
4、血脂 中性脂肪 类脂 甘油 三酯(TG) 胆固醇(TC) 磷脂、糖脂、固醇、类固醇 参与能量代谢 O C HC H 2 O C R 1OCR 2OC H 2 O COR 3C H 3C H 3 C H 3C H 3C H 3C H 3参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸 脂 蛋 白 甘油三酯胆固醇 特殊蛋白质极性类脂 球状巨分子复合物 （脂蛋白） 脂蛋白和载脂蛋白 位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo, apolipoprotein ), 现已发现有 20余种载脂蛋白。 载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的 脂蛋白受体 结合并被摄入细胞内进行分解代谢。 脂蛋白（ LP） 的组成及其载脂蛋白 脂蛋白
5、 乳糜微粒（ CM） 低密度脂蛋白（ LDL） 极低密度脂蛋白（ VLDL） 高密度脂蛋白（ HDL） 中间密度脂蛋白（ IDL） apoB-48 apoB-100 apoA- HDL可将蓄积于末稍组织的游离胆固醇与血循环中的脂蛋白或某些大分子结合而运送到各组织细胞，主要是肝脏，这种胆固醇被利用的过程称为 胆固醇逆转运（ reverse cholesterol transport, RCT） 。 RCT促进组织细胞内胆固醇的清除，维持细胞内胆固醇量的相对恒定，从而限制动脉粥样硬化的发生发展，起有抗动脉粥样硬化的作用 HDL的意义 脂蛋白的临床意义 CM可能与 AS有关。 VLDL水平升高是 C
6、HD的危险因子。 IDL一直被认为具有致 AS作用。 LDL是首要的致 AS因子 。经过氧化或其他化学修饰后的 LDL（ ox-LDL） , 具有更强的致 AS作用。 HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白 , 是冠心病的保护因子。 LDL CM VLDL HDL 脂蛋白的临床意义 目前认为， LDL、 TG、 VLDL和 apoB的异常升高与 HDL-C及 apoA- 的降低同时存在，是一种高危险性的血脂蛋白综合征，称为 致 AS性脂蛋白表型 ，对 AS的发生发展具有极为重要的意义。 原发性高脂血症 在排除了由于全身性疾病所致的继 发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。
7、 这是一类多因素所引起的疾病。 部分原发性高脂血症的病因已明确。 环境因素 遗传因素 饮食因素 LDL受体突变 , Apo B100缺陷 , Apo E突变 ,脂蛋白酯酶 LPL和Apo CII异常等 生活方式 继发性高脂血症 继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。 可引起血脂升高的常见疾病有 糖尿病 、肾病综合征 、 肾功能衰竭 、 肝脏疾病等 年龄、性别对血脂的影响 年龄效应 性别差异 年龄增加 体重增加 老年人 LDL受体活性减弱 绝经前女性血脂水平低于男性 绝经后女性血脂水平高于男性 高血压对 AS的影响 公认的事实是高血压患者的 AS发病率是正常血压者的 4倍，但高
8、血压促发 AS的机制不太清楚，可能是血流冲击力升高，损伤血管内皮，通透性增高，使脂质更容易渗透进入内皮下从而诱发 AS的发生。 动脉粥样硬化的发病机理 脂质渗入学说 损伤应答学说 炎症学说 血栓镶嵌学说 内膜细胞群和新内膜形成学说 血液动力学说 单克隆学说 高脂血症可引起内皮细胞损伤和灶状脱落， 导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进 入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血 管壁平滑肌细胞增生，并形成斑块。 脂 源 性 学 说 氧化低密度脂蛋白（ OX-LDL） 血管内皮 单核细胞 平滑肌细胞 淋巴细胞 血小板 参与动脉粥样硬化的主要成分 天然的低密度脂蛋白（ LDL） 经氧化修饰形成的脂蛋白
9、，称为氧化低密度脂蛋白（ Ox-LDL）。内皮细胞、巨噬细胞、血管内膜平滑肌细胞、单核细胞都可以氧化修饰 LDL。 什么是 OX-LDL？ 天然 LDL在正常情况下，由 LDL受体 识别。LDL和 LDL受体结合后，内吞入细胞，与溶酶体结合。在溶酶体酶的作用下，蛋白质降解为氨基酸，胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸。 特点： 受细胞内胆固醇含量下降调节，摄取有限制。 正常 LDL代谢 OX-LDL的代谢 清道夫受体（ SR） 途径代谢 氧化修饰 LDL 巨噬细胞 泡沫细胞 SR-A 没有下降调节的特点，不受细胞内胆固醇的含量的应答，而且 OxLDL摄入速度是天然 LDL的 3 10倍。巨噬细胞对
10、这种氧化 LDL有极强的亲和力且无休止地摄取，导致巨噬细胞泡沫化。形成泡沫细胞。 OX-LDL的其它作用 ICAM-1（ 细胞间粘附分子）促进白细胞和 EC间的粘连 VCAM-1（ 血管粘附分子）介导单核细胞和 EC间的粘连 PDGF（ 血小板源生长因子） 促进平滑肌细胞移行 促进血小板粘附、聚集、血栓形成 OxLDL具有细胞毒性，可直接损伤内皮细胞 ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用 LDL LDL 内皮细胞 管腔 单核细胞 巨噬细胞 泡沫细胞 内膜 氧化修饰 LDL PDGF FGF M-CSF 细胞增殖、退化 MCP-1 穿越 VCAM-1 ICAM-1 粘附 SR-A M-CSF（
11、 单核细胞集落剌激因子）：诱导内膜单核细胞的增生 FGF 成纤维细胞生长因子 MCP-1 单核细胞趋化蛋白 -1 内皮细胞损伤对 AS的作用 通透性增加，使脂质易于沉积 使单核细胞、血小板粘附增加 分泌多种生长因子促进斑块内平滑肌增生 单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞在 AS中的作用 病变时期，单核细胞、巨噬细胞在向内皮下层入侵的同时摄取变性的 LDL使其自身泡沫化。 淋巴细胞则分泌多种生物活性物质，加速动脉粥样硬化进程。 血管平滑肌细胞对 AS的作用 收缩型 SMC 合成型 SMC SMC源性泡沫细胞 合成胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白 SMC迁入内膜 AS发病机制的归纳 血脂异常是 AS发病的始动
12、性生物化学环节 内皮细胞损伤是 AS的起始病变 单核细胞的粘附是 AS早期病变 平滑肌细胞增殖是 AS形成的主要环节 高脂血症、高血压、吸烟等 内皮损伤 血浆蛋白渗入内膜 单核细胞渗入内膜 生长因子 OX-LDL形成 泡沫细胞形成 SMC迁入内膜增生、分泌 内膜增厚、变硬 动脉粥样硬化 动脉狭窄、阻塞、痉挛 冠心病、脑梗 死等 AS的病理变化 基本病变：在动脉 内膜 形成粥样斑块 好发部位：腹主 A、 冠状 A、 降主 A、 颈 A、 脑底 Willis环 斑块成分：细胞、基质、脂质 四个阶段 脂 纹 期 纤维斑块期 粥样斑块期 继发性 改变 脂纹期 肉眼特点：黄色帽针头大小斑点或宽约 1-2
13、mm、 长 短不一条纹 平坦或略隆起 镜下观特点：内皮细胞下以大量 FC为主 较多基质 数量不等 SMC， 少量淋巴 细胞、中性粒细胞 泡沫细胞（ 400倍） 纤 维 斑 块 期 肉眼观特点： 早期灰黄色后期瓷白色斑块隆起于内膜表面 镜下观特点： 1） 纤维帽 ：位于内皮下和坏死区之间，由密集胶原纤维、散在性 SMC和巨噬细胞及少量弹力纤维和蛋白聚糖组成 2） 脂质区 ：较小或不明显，由 FC、 细胞外脂质和坏死碎片组成。 3） 基底部 ：增生的 SMC， 结缔组织及炎细胞组成 纤 维 帽 脂 质 区 泡 沫 细 胞 斑块表面为大量增生的纤维组织，病灶中央的右边为胆固醇结晶及无定形物质，左边为
14、泡沫细胞及增生的纤维组织。 粥样斑块期 肉眼观特点：内膜面明显隆起的灰黄色斑块 切面可见纤维帽下黄色粥糜样物质 镜下观特点： 纤维帽玻璃样变 内部大量无定形坏死物质，可见胆固醇结晶及坏死物质 病灶底部可见肉芽组织、少量 FC和淋巴细胞 中膜平滑肌受压变薄 外膜可见新生毛细血管及淋巴细胞、浆细胞浸润 发生了钙化和玻璃样变的纤维帽 坏死物 胆固醇结晶 继发性改变 斑块内出血 斑块破裂 血栓形成 钙化 动脉瘤形成 斑块内出血 斑块内血管破裂 纤维帽破裂 斑块内血肿 斑块迅速增大 闭塞血管 斑块破裂 纤维帽破裂 粥样物质排入血流 胶原裸露 栓塞 血栓形成 血栓形成 内皮损伤 粥瘤性溃疡 胶原裸露 血栓形成 加重 血管闭塞 新近形成血栓的冠状动脉横截面 近形成血栓的冠状动脉纵截面 钙化 使动脉壁变硬、变脆，易于破裂 动脉瘤形成 中膜平滑肌萎缩变薄、弹性减弱 血流冲击 向外局限性扩张 易破裂引起大出血 稳定粥样斑块与不稳定粥样
