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1、【胃肠道间质瘤】从检查治疗到基因融合的全攻略胃肠道间质瘤并不等同于胃癌或者肠癌。癌是指发生于上皮的恶性肿瘤，具有浸润性生长和容易复发和转移的特点。而胃肠道间质瘤则发生于胃肠道的间叶组织，其局部侵袭性并不如癌肿。胃肠道间质瘤虽然不是癌症，但是却有致命的危险。甚至很多医生对胃肠道间质瘤都很陌生，而且胃肠道间质瘤很难被发现的，所以，医生都希望能够尽早发现，以免造成致命的危险。一胃肠道间质瘤概念胃肠道间质瘤（GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤之一，主要由突变的c-kit 或血小板源性生长因子受体 (PDGFRA)基因驱动，还包括野生型的间质瘤，组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列
2、成束状或弥漫状图像，免疫组化检测通常为CD117或D0G-1表达阳性。01发病部位比较广泛，从食管到肛门皆可出现，其中胃和小肠最为多见，60% 70%发生于胃部，以胃体、胃窦和贲门部多见，20%30%发生于小肠，结直肠占5%，食管5%，近年来在肠系膜、大网膜、肝脏及女性阴道等处也发现了间质瘤。02发病原因总结一句话就是基因的突变，主要是c-kit基因的功能获得性突变，少部分是血小板原性生长因子受体外显子18点突变或缺失或其它更罕见基因的突变导致的。与环境因素、饮食因素问题不大。遗传倾向不明显。二胃肠道间质瘤的发病率有多高？胃癌是人类常见的恶性肿瘤之一，而胃肠道间质瘤以往被认为是一种罕见病，每百
3、万人口中约有15个新发病例。但目前，其发病率有逐渐增高的趋势，临床上并不少见。尽管它不是癌，却一样可以夺人性命。三胃肠道间质瘤的常见临床表现一般小于5cm的间质瘤临床表现不明显，当然不仅大小、也和肿瘤生长的部位和生长方式有关系。01胃间质瘤只有长到一定程度才会引起腹胀、进食困难，否则很难发现；如果肿瘤有溃烂导致出血，也可以发现比如黑便或呕血，做胃镜发现。02食管间质瘤发现的主要原因就是进食哽噎困难，医院就诊时做胃镜或胸部CT发现食管占位。03小肠间质瘤临床表现主要与肿瘤是否导致肠梗阻有关，很多小肠间质瘤是由于有了肠梗阻的表现，比如腹痛、腹胀、停止排气、排便等，做腹部超声或腹盆CT发现腹腔占位。
4、是否导致梗阻，不仅与大小有关，还与肿瘤生长方式有关系，肿瘤起源于小肠壁，但是如果是腔内生长，2-3cm就可以导致梗阻，如果是腔外生长，可能10cm还没有典型的梗阻表现，但往往会有明显的腹部包块，可以腹部触及，甚至有活动性。如果肿瘤生长过快使血供不足致黏膜缺血、糜烂、溃疡、中心坏死，破溃于肠腔，引起肠道出血，如果破裂入腹腔引起腹腔大量出血。CT图示腹腔中下部较大类圆形肿物04直肠间质瘤主要症状就是排便困难，少数患者会有出血表现。这类患者比较容易早期发现。四胃肠道间质瘤的危险性有多高？通常把直径小于2cm的间质瘤称为小间质瘤，多一半的微小间质瘤表现为良性肿瘤特性，但是随着胃肠道间质瘤的增大，部分可
5、发生恶变并转移，首次就诊的胃肠间质瘤患者中，有50%以上的患者已发生肝转移和腹腔转移，其中65%的患者都会转移到肝脏，因此致命。因此早发现、早干预对治疗很必要。尽管胃肠道间质瘤有如此可怕的威力，但是对于该瘤的治疗，通过手术切除和靶向治疗，很多晚期肿瘤患者可以实现长期“带瘤生存”，中位生存期可达五年以上，部分患者甚至可以活到十年左右。一旦出现消化道出血，包括呕血、便血或黑便等症状，以及腹部发现包块、经常出现不明原因的腹痛或难以用其他原因解释的贫血时，都应该及时到正规医院就诊，必要时进行超声内镜检查。五关于诊断目前的诊断主要依靠内镜、超声内镜、B超、CT。01胃镜、肠镜检查适用于向胃或结肠直肠黏膜
6、内生长的肿瘤可发现黏膜下隆起，呈球形或半球形，质稍硬，黏膜颜色多正常。02超声内镜有助于了解肿瘤的具体部位和范围。03CT和MRI对GIST的初步诊断有重要作用，可直接显示肿瘤大小、形态、内部结构与邻近组织的关系。04PET-CT对胃肠道间质瘤的分期及治疗监测非常有效，可以观察到肿块内的代谢情况，从而为临床诊断和治疗提供依据。影像学诊断临床医生要依据“三步法”，即依次判断肿瘤的起源脏器、起源层次及起源组织后，再诊断GIST。GIST起源于间叶组织固有肌层，表面会被覆一层连续且光滑的黏膜，肿瘤多为梭形细胞型，这些影像学特点可以作为辅助诊断，医生可能从组织形态大致判断GIST的可能性。胃镜与超声胃
7、镜GIST 生长的环境还算固定，主要生长源于固有肌层，而癌等多是来源于胃的粘膜层。GIST诊断有时候很强调超声胃镜的作用。超声胃镜可以区分瘤来源于粘膜层还是固有肌层，对显示肿瘤的囊实性、体积、病变与腔壁、周围淋巴结的关系，分辨与邻近组织器官之间的关系都用很大的作用。GIST的病理诊断（免疫组化）必须依据组织学和免疫组织化学检测作出。推荐的免疫组化染色抗体主要有CD117，CD34，DOG-1等，他们可以提示GIST。GIST的基因突变检测GIST最常见的起因就是KIT（c-Kit（exon9、11、13、17），出现耐药可增加检测exon14、18）和PDGFR-（PDGFRA（exon12、
8、18）突变，下图所示的基因突变检测是指导GIST靶向治疗的重要依据。建议被确诊GIST的患者最好应做基因突变检测以指导使用靶向药的治疗。注意：GIST易碎容易破溃，对怀疑GIST的肿瘤应尽量用超声内镜引导的穿刺活检，慎用经皮穿刺活检。六关于治疗01放化疗NCCN指南已经认为GIST是一种软组织肉瘤，其生物学行为与癌症非常不同，临床经验已经证实化疗、放疗对GIST不敏感，尤其是放疗。所以临床治疗主要用外科手术和靶向药辅助治疗的模式。02手术对于可手术切除的GIST，手术切除是首选！一般情况下，小间质瘤（直径小于2cm）是不需要治疗的，如果快速增长，说明其出现了一定的恶性表现，就需要手术切除了。间
9、质瘤不容易出现浸润，所以医生们可以较好控制手术范围，可以不必很大，这对提高患者术后生活质量有一定的潜在益处。（部分体积小，向消化道腔内呈息肉样生长的GIST也可以在内镜下摘除，以达到诊断和治疗的目的）03药物治疗药物治疗分为术前治疗或术后辅助治疗。(一) 术前治疗1.术前治疗的意义：减小肿瘤体积，降低临床分期，缩小手术范围，避免不必要的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除机会;对于特殊部位的肿瘤，可以保护重要脏器的结构和功能)对于瘤体巨大，术中破裂出血风险较大的患者，可以减少医源性播散的可能性。2.术前治疗的适应证：(1)术前估计难以达到R0切除;(2)肿瘤体积巨大(大于10 cm)
10、，术中易出血、破裂，可能造成医源性播散;(3)特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等)，手术易损害重要脏器的功能;(4)肿瘤 虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高;(5)估计需要进行多脏器联合切除手术；(6)复发转移患者，切除困难者，也可先行药物治疗，待肿瘤缩小后实施减瘤术。3.术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择：对于术前治疗时间，一般认为，给予伊马替尼术前治疗6-12个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药。治疗剂量及手术时机：先行基因检查，根据检查结果确定伊马替尼的初始剂量，治疗过程中每2-3个月复查，有手术机会的，应停药行手术切
11、除；如果肿瘤进展，没有手术机会，则考虑按照复发、转移患者进行二线治疗。术前停药时间及术后治疗时间：建议术前停药1-2周左右，待患者的基本情况达到要求，即可考虑进行手术。术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐 受药物治疗，应尽快进行药物治疗。(二)术后辅助治疗辅助治疗适应证：主要依据危险度分级和基因分型来决定。危险度分级是辅助治疗最主要的依据，目前推荐有中、高危复发风险患者作为辅助治疗的适合人群。特殊的基因突变类型间质瘤对伊马替尼原发耐药，辅助治疗不获益。比如PDGFRA外显子18 D842V突变间质瘤对伊马替尼原发耐药，不推荐辅助治疗。另外，c-kit外显子9突变、野生型间质瘤能否从辅助治疗
12、中获益，现在学术界还有争议，需要进一步临床研究来证实。辅助治疗剂量：目前推荐不论何种基因突变类型，伊马替尼同一为400 mg/d。治疗时限：根据间质瘤部位和危险度不同而有区别，对于中危患者，胃间质瘤，辅助治疗1年，对于非胃来源的间质瘤，辅助治疗3年; 高危患者，辅助治疗时间至少为3年。如果发生了肿瘤破裂，可考虑延长辅助治疗时间。以下我们就介绍几款已经或者即将应用于不同突变基因的靶向药。伊马替尼（格列卫）FDA 于2002年批准甲磺酸伊马替尼用于转移性GIST的治疗，继而在2008年批准已经手术切除GIST肿瘤的患者术后辅助治疗。伊马替尼可以作为不能手术切除GIST的术前辅助治疗使得具备手术指征
13、，也可以用于手术切除后的GIST的辅助治疗以降低复发风险。它的应用应该在基因突变检测结果的指导下进行。治疗前需进行c-kit和PDGFR- 基因突变检测。基因检测至少包括C-KIT 基因第9、11、13、17 外显子和PDGFR-基因第12、18 外显子。大多数GIST(65%85%)的基因突变发生在c-kit基因的第11号或第9号外显子 ， c-kit 外显子11 突变与PDGFR-非D842V 突变病人治疗可以获益，推荐剂量400mg/day；c-kit 外显子9 突变可能需要增加治疗药物剂量.当具有外显子11突变时，9成的患者可能从伊马替尼中获益。外显子9突变时，一半的患者可从伊马替尼获
14、益，同时可以考虑剂量从400mg/day提高到800mg/天，但这给患者增加了很多副作用甚至不能耐受。舒尼替尼舒尼替尼是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，舒尼替尼能够大大延长已对伊马替尼治疗耐药或不能耐受的胃肠道基质肿瘤患者的肿瘤进展时间（分别为6.3个月对安慰剂组的1.5个月），并显著性降低他们50%的死亡风险。瑞戈非尼瑞戈非尼适用于既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除或转移性的胃肠道间质瘤（GIST)患者。以上三款是已经获批用于治疗胃肠道间质瘤的药物，但有很多患者用了这些药之后有的发生了耐药或者新的基因突变方向，在目前新药的研发上市速度远远落后于基因的
15、突变速度，所以很多时候不得不尝试有一定相关性的药物。乐伐替尼帕唑帕尼在以上三种药物耐药之后还可以尝试乐伐替尼和帕唑帕尼（帕唑帕尼是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，是作用于于血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多-酪氨酸激酶抑制剂。适用于晚期肾细胞癌(一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型)、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。），从基因突变的角度来看，胃肠道间质瘤主要的突变基因就在kit和PDGFRA上。而帕唑帕尼针对的靶点就包含这两个，另外还
