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1、合理应用抗生素,大连医科大学附属第一医院中心ICU科 黄 伟,细菌耐药的现状,40年代 纯化获得青霉素,60年代研制成 第一代头孢菌素,各种-内酰胺类抗生素 广泛应用于临床,真菌或机会菌,特别是三代头孢的广泛应用,针对各种抗生素的耐药菌显著增多,对抗耐药的新药的不断研制开发,细菌优胜劣汰,耐药菌队伍不断壮大,几十年来抗生素 的进一步开发,VRE,MRSA,AmpC,ESBLs,三代头孢杀灭了其他敏感菌 选择出高产AmpC酶的突变耐药株,三代头孢选择出高产AmpC酶的突变耐药株并使其大量传播,目 录,病原微生物的分类 抗菌素的分类 合理使用抗生素的建议,感染一个永恒的话题,病原微生物的分类,细菌
2、(包括放线菌与奴卡菌) 真菌 病毒 支原体、医院体与立克次体 螺旋体 原虫 ,革兰阳性球菌,微球菌科 常见:葡萄球菌属 链球菌科 链球菌属 常见: 肠球菌属 粪肠/链球菌,屎肠/链球菌(VRE),金葡菌 (MRSA) 表葡菌 凝固酶阴性(CoNS)/阳性葡萄球菌 溶血葡萄球菌 柠檬色葡萄球菌,A群链球菌 化脓链球菌 B群链球菌 无乳链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌、D群链球菌,MRSA:Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MSSA:Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus
3、 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSE:Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌,*耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA、MRSE)的含义: 对所有b-内酰胺类(青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类)抗生素耐药 对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药 万古霉素和替考拉宁极少耐药,CoNS:Coagulation Negative Staphylococcus 凝固酶阴性葡萄球菌,葡萄球菌感染的耐药机制,产青霉素酶 外排机制 排出四环素类、大环内酯类和克林霉素导致耐药 产生PBP2a (mec基因编码)
4、菌株间传播 对现有所有-内酰胺类药物耐药,同时对许多种抗菌药物耐药,耐酶-内酰胺类抗生素很难与PBP 2a结合,因此在PBP失活的情况下,有赖于PBP 2a的存在,细菌仍能合成完整的细胞壁,葡萄球菌感染的药物选择,首选 可选 不产酶 青G 红、林可、青V 产酶 耐酶青 红、一代头孢、万古 耐甲氧西林 万古 阿米卡星、奈替米星 (MRSA, MRSE) SMZ-TMP、磷 利福平(合用) 氟喹诺酮,肺炎链球菌,社区和医院内肺炎常见的病原体 耐药机制(PBP)青霉素耐药的肺炎链球菌 (PRSP) 耐药现状 1967年澳大利亚首次发现PRSP,目前已有很多高度流行区,韩国达70%以上,门诊治疗的CA
5、P 痰培养:肺链最多达9-21%,住院治疗(非ICU)的CAP 肺链 20-60% 流感嗜血杆菌3-10% 卡他莫拉菌 ? 绿脓杆菌4% 金葡菌、军团菌,支原体等 10%,我国肺炎链球菌耐药情况,对青霉素耐药 耐药率尚低 约10% 耐药程度也较低,PISP为主 但在儿童耐药率高,已发现MIC32mg/L菌株 对大环内酯类 红霉素耐药率为近50% 且耐药程度高 大部分同时对林可霉素耐药(MLS耐药) 单用大环内酯类治疗社区肺炎不妥当,肠球菌属,最常见于ICU或使用过3代头孢者 美国居院内获得性感染第4位、中国5-7位 万古霉素耐药的肠球菌( VRE ):比例已达7.9-13.6% USA已经报告
6、了3例耐万古霉素葡萄球菌!,链球菌、肠球菌感染,溶血链 青G 红、林可、SMZTMP 草绿链 青G庆 万古 肺球 青G 氨青、红、一代头孢 肠球菌 氨青(+庆) 万古、红、哌拉、氟喹诺酮,首选 可选,革兰阴性球菌与革兰阳性杆菌,奈瑟菌科 奈瑟菌属:脑膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌 非致病奈瑟菌群 莫拉菌属:卡他莫拉菌,上呼吸道正常菌群,培养和鉴定有困难 青霉素对本菌的抗菌活性强于头孢 内酰胺酶产生率高达91-100%,芽孢杆菌属: 炭疽、枯草、蜡样 棒状杆菌属: 白喉、溃疡、溶血 李斯特菌属: 单核细胞增生 丹毒丝菌属: 红斑 乳酸杆菌属,内酰胺类抗生素为治疗的首选,G球菌感染,淋球菌 青G 曲松、大
7、观、氟喹诺酮 脑膜炎球菌 青G 氨苄、氯、SD,首选 可选,G杆菌感染,李斯德菌 氨苄 红、SMZTMP 炭疽杆菌 青 红 破伤风杆菌 产气荚膜杆菌 白喉杆菌,首选 可选,革兰阴性杆菌,种类繁多、被承认的菌属已达29个,至少包括123个种及亚种,临床常见20个种 大多数定植于人和动物的肠道,志贺菌、沙门菌和耶尔森菌系致病菌,其他为条件致病菌 耐药性差异大,带有多重耐药基因的质粒在菌种、属间传递,使耐药性变得更为复杂而难以预测。,革兰阴性杆菌,肠杆菌科 非发酵菌群 弧菌科 其他,埃希菌属:大肠埃希氏菌 克雷伯菌属:肺炎克雷伯、产酸克雷伯 志贺菌属:痢疾、福氏、宋氏 沙门菌属:伤寒、副伤寒、鼠伤寒
8、 枸橼酸菌属:弗劳地枸橼酸杆菌 肠杆菌属:阴沟、产气、聚团、杰高 沙雷菌属:粘质、液化、芳香 ,假单胞菌属:铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌 伯克菌属:洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏 不动杆菌属:鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲 产碱杆菌属:粪产碱 窄食单胞菌属:嗜麦芽 黄色杆菌属:脑膜炎败血、短黄、芳香 ,特点 引起院内感染 免疫缺陷病人感染 耐药性特别强 多重耐药 临床疗效差 可选择的有效抗生素少,ESBLs,AmpC,铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的耐药机制,外膜通透性改变 产生-内酰胺酶 广谱酶:TEM-1 头孢菌素酶:ApmC ESBL: OXA型25、26、27 PER-1 碳青霉烯酶 :IMP-4 主动
9、泵出系统,微孔蛋白突变:孔蛋白封闭或缺失; 生物膜;外膜蛋白高频突变等 多药泵出系统,至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM MexXY-OprM MexCD-OprM MexEF-OprN 产生多种B-内酰胺酶 产ESBLs( OXA、PER、VEB、TEM、SHV) 头孢菌素酶(ACE 1-4 ,AmpC) 碳青霉烯酶( IMP-1、VIM-1、-2、-3等 ),氟喹诺酮类(环丙沙星、左氟沙星) 与DNA聚合酶的亲和力降低 孔蛋白改变 外排 -内酰胺类药物(哌拉西林、头孢他啶、头孢吡肟) I组-内酰胺酶的去抑制 外排 氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星) 运输减少 碳青霉烯类
10、孔蛋白改变 外排,对氨基青霉素,一,二代头孢菌素和喹诺酮类天然耐药,革兰阴性杆菌对头孢他啶的耐药性 及头孢他啶用量的关系,铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药性及亚胺培南用量的关系,病原微生物 首选药物 可选药物 流感杆菌 氨苄西林、氯霉素 大肠杆菌 哌拉西林、庆大霉素 哌拉西林+氨基糖甙 类、氟喹诺酮类 大肠杆菌(尿路感染) 诺氟沙星、头孢氨苄 复方SMZ-TMP、 其他氟喹诺类 肠杆菌属(产气、阴沟) 氨基糖甙类 三代头孢菌素、 氟喹诺 变形杆菌属 氨基糖甙类、哌拉西林 三代头孢菌素、 氟喹诺酮类,革兰阴性细菌抗菌药物的适应症,革兰阴性细菌抗菌药物的适应症,病原微生物 首选药物 可选药物 绿脓杆菌
11、 头孢他啶、妥布霉素 氧氟沙星、环丙沙星、 哌拉西林、头孢哌酮、 氨曲南、亚胺配能、 其他假单胞菌属 哌拉西林 其他氨基糖甙类 不动杆菌属 氨基糖甙类 哌拉西林、头孢他啶、 氟喹诺酮类 粪产碱菌类 哌拉西林 三代头孢菌素,厌氧菌,G+球菌:消化球/链球菌属 G- 球菌:韦荣球菌属 G+杆菌:梭菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属 G- 杆菌:拟杆菌属、梭杆菌属,多系与需氧或兼性菌共同存在的混合感染 青霉素G、甲硝唑、克林霉素和氯霉素首选 利福平、头霉素、碳青霉烯类也可采用,分枝杆菌,结核杆菌:人型、牛型 麻风杆菌: 非结核分枝杆菌(NTM),放线菌与奴卡菌,放线菌属: 伊氏、牛、奈氏、粘、丙酸 奴卡菌属
12、: 星形、巴西、豚鼠,均为条件致病菌,有易患因素 易于形成脓肿,外科手术或积极引流很关键 放线菌首选青霉素或红霉素、四环素克林霉素等 奴卡菌首选磺胺类或联合庆大霉素,深部真菌,念珠菌类 念珠菌属:白色、热带、克柔、平滑 隐球菌属:新型 曲菌类 曲霉菌属 双相型真菌 组织胞浆属 毛霉目 毛霉菌属,提示真菌感染的线索: 有真菌生长习性形成的临床表现 通常存在广谱抗生素应用、免疫功能低下等诱因 正规抗炎治疗无效 突然发生原因不明的消化道出血或失明 两性霉素B用法: 治疗量0.5-0.6mg/Kg, 首剂 1-5mg+5%葡萄糖60ml,避光泵入3-5小时,用药前20-30分钟,甲强龙20-40mg静
13、推或异丙嗪等处置 之后每天5mg递增,直至治疗量,疗程2-3周,其他微生物,衣原体 衣原体属:沙眼、结膜炎、鹦鹉热、肺炎 支原体 支原体属:肺炎、人 脲原体属:解脲 立克次体 螺旋体,大环内酯类 新一代氟喹诺酮类 多西环素,其他致病菌感染,脆弱类杆菌 甲硝唑 氯、克林、头霉素 厌氧球菌 青G 氨青、克林、红、甲硝唑 念珠菌、隐球菌 5FC+两性B 酮康唑、咪康唑、氟康唑 深部真菌 两性B 同上,首选 可选,主要经呼吸道传播的病毒,正粘病毒属:流感 副粘病毒属:副流感、麻疹、腮腺炎、合胞 疱疹病毒属:水痘/带状疱疹、巨细胞、EB 常见病毒:腺病毒属、鼻病毒属、风疹病 毒、冠状病毒属 痘病毒:天花
14、、牛痘、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒,抗菌药物介绍,各类抗菌药物分类,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺类 其他内酰胺类 氨基糖甙类 大环内酯类 喹诺酮类 林可霉素类和克林霉素 糖肽类 四环素 氯霉素 利福霉素 其他抗菌药物,抗菌药作用机制,抗菌药物特点,青霉素类,耐酸青霉素:青霉素、苯氧青霉素 耐酶青霉素:甲氧西林、苯唑西林、双氯西林 广谱半合成青霉素: 无抗甲单胞活性:氨苄西林、阿莫西林 有抗甲单胞活性:羧苄、哌拉、替卡、美洛 主要用于革兰氏阴性菌的青霉素:美西林、替莫西林,青霉素类的抗菌谱,不产酶G 产酶葡 肠球 大肠、流感、 绿脓、 沙、痢、奇 沙雷菌 青G + 耐酶青 + + 氨青 + +
15、+ 哌拉 + + + +,氨基青霉素,氨苄 阿莫 金葡、链球、大肠 相似 相似 流感杆菌、厌氧菌 稍强 肠球、沙门 强2倍 杀菌作用 稍强、快 峰浓度(0.5) 5 10 生物利用度 高 皮疹等(%) 1020 5,头孢菌素,具有青霉素类优良属性 广谱,覆盖常见致病菌 耐酶、耐酸 过敏少、轻 缺点:对肠球菌、脆弱类杆菌差,价格昂贵,头孢菌素分类,一代:对青霉素酶稳定,但被内酰胺酶水解,主要用于敏感G+/G-菌(金葡、大肠、肺克) 二代:对内酰胺酶稳定,绿脓耐药 三代:对内酰胺酶稳定,组织分布好,MRSA、肠球菌耐药,对肠杆菌科抗菌活性加强,但不动杆菌常耐药 四代:对内酰胺酶,尤其是AmpC酶稳定,对细菌细胞膜穿透力增强,G G 耐酶 血浓度 蛋白 肾毒性 其他 结合率 头孢、噻吩 + + 中 中 中 单低 体