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1、康乃格特色肿瘤标志物 的联合应用,1,2,最新卵巢癌的标志物人附睾蛋白4 (Human epididymis protein 4，HE4),3,3,卵巢癌的危害,妇女一生中患卵巢癌的风险为1/70 卵巢癌高危因素：家族聚集性、有遗传倾向的癌谱（乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、输卵管癌、原发腹膜癌)、不孕等 卵巢癌早期缺乏特异性的症状，“silence tumor” CA125-应用最广泛的卵巢癌标记物，我国已普及至县级医院。80%非粘液性卵巢癌升高；但I期仅约50%阳性，单独应用难以做到早期诊断。,4,卵巢癌诊治的现状,一个难题：卵巢癌早期发病隐匿，无成熟的早期诊断方法。二个70%：确诊时约70%
2、已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发。,5,卵巢癌的诊断策略-早期诊断,卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题目前临床常用的诊断方法： 1）妇科三合诊(阴道、直肠及腹部联合检查)； 2）阴式彩色B超； 3）血清CA125的检测； 4）计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET或PET/CT）等。,6,6,卵巢癌早期诊断意义重大,卵巢癌在女性生殖道恶性肿瘤中死亡率占第一位。 70%卵巢癌 晚期（III期和IV期）,高发年龄：56岁 城市发病农村目前尚无成熟的卵巢癌早期诊断的方法 每年死亡人数高于宫颈癌和子宫内膜癌的总和,7,
3、血清学肿瘤标志物检测的优势: 比影像学检测更敏感、更提前； 血清检测更简便，检测结果客观； 在肿瘤筛查，诊断，疗效判断，复发监测等方面应用广泛；目前临床常见的卵巢癌标志物： CA125 CEA AFP CA19-9 CA72-4等。 其中CA125的应用最广泛： 在一些妇科良性疾病中也会升高 ，尤其在子宫内膜异位症、盆腔结核、炎症、卵巢囊肿等甚至更高，其特异性不好； I 期卵巢癌中灵敏度低,在卵巢癌的早期筛查中意义不大。临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的 早期诊断。,卵巢癌血清学标志物的检测,8,8,卵巢癌的生物标志物 有比CA 125更优秀的标志物？,1 NIH Consens
4、us Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.,有无更好的标志物与CA125联合应用，可以： 提高诊断的敏感性和特异性 早期发现I/II期的卵巢癌,新型卵巢癌标记物HE4,9,HE4 的研发历程,1991: Kirchhoff 等从人附睾上皮中发现 HE41999: Schummer 等发现 HE4 在卵巢癌组织有高表达2002: Hellstrom 等研制出 HE4 单抗并建立H
5、E4 EIA 法雏形Hellstrom 等证明 HE4 是卵巢癌的血清标志物 2007: 康乃格公司开发出 HE4 EIA 试剂盒Moore 等证实 HE4 能有效检测卵巢癌 2008: 康乃格HE4 EIA 在欧盟通过CE-认证同年，在美国通过FDA认证2009：HE4 EIA获得中国SFDA进口注册证,10,10,HE4生物学特点1,2,乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心 (WFDC2)组成 乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白 N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 200 kDa ) 蛋白酶抑制剂家族相应的底
6、物和HE4的生物学功能未知 可能是抗菌、抗炎因子 肺固有免疫 精子成熟有关,1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774. 2 Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700.,11,11,HE4生物学特点 1,2,生理情况下，在以下组织表达 生殖系统 上呼吸系统 乳腺上皮 肾脏远曲小管 结肠粘膜 胰腺 恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高 肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高,1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774.
7、2 Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700.,12,12,HE4的临床意义 改善盆腔肿块诊断的敏感性,来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌 (所有分期) 的敏感性比较 特异性= 95 % (绝经前和绝经后),敏感性 %,Huhtinen et al, 2008 1,Moore et al, 2008 2,1 Huhtinen, K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315-1319. 2 Moore, R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46.,敏
8、感性 %,HE4,13,13,HE4的临床意义 与病理组织分型有关,不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平,a 卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较， P0.05, P0.01 b 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P0.05,陈霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 2010,14,14,HE4的临床表现 用于卵巢癌的监测,58.0% (29/50) HE4出现阳性改变的患者，卵巢癌发生进展 84.0% (273/325)HE4未出现阳性变化的患者，卵巢癌未进展 整体一致性: 80.5% (302/375),15,15,HE4的临床意义 反
9、映卵巢癌化疗的效果,HE4水平的变化与病程发展的关系,病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间， HE4浓度变化率差别具有显著性(chisquare值为26.6，P0.01) 结论：HE4水平变化反映疾病发展趋势，监测治疗的效果。,卢仁泉等. 中国癌症杂志2010年第20卷第9期,16,16,HE4的临床意义 反映卵巢癌手术的效果,25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化,卢仁泉等. 中国癌症杂志2010年第20卷第9期,手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解 血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)， HE4水平降低-20%左右：3
10、例* HE4呈现升高：1例，随访中,17,17,HE4的临床意义：随访病例报告,绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的随访结果： 第6个月HE4开始升高，112 pmol/L 第8个月HE4水平达168.3 pmol/L， 第8.5个月迅速升高至993 pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗 第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降 CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显,卢仁泉等. 中华检验杂志，2009，第32卷，第12期,18,18,18,HE4&CA125-鉴别诊断子宫内膜异位症,Graph acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.:
11、Br. J Cancer, 2009, 100(8),HE4: 子宫内膜异位症几乎不升高 HE4: 卵巢癌及子宫内膜癌中显著升高,CA125: 子宫内膜异位症升高 CA125: 卵巢癌显著升高，子宫内膜癌几乎不升高,19,19,19,术前鉴别诊断盆腔肿物可改善卵巢癌预后,约20%的女性将患有盆腔肿物1 约5 - 10%的女性将因卵巢肿物而接受手术 2在所有的卵巢肿物中约13 - 21%为恶性肿瘤2由GYN/ONC做的卵巢癌手术可提高患者生存率临床诊断难题: 术前如何鉴别良/恶性肿瘤?,1Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994;55:S42-S46. 2NIH Consen
12、sus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994;55:S4-S14.,20,Paulsen et al, Int J Gynecol Ca, 2006: 16; 11-17,C- 20,C- 20,TH: Teaching hospital NTH: Nonteaching hospital,不同专业的外科医生对患者生存率的影响,不同类型的医院对患者生存率的影响,卵巢癌专科医生所做的手术可提高生存率,21,21,21,21,21,谁是卵巢癌的高风险人群?,22,22,卵巢癌风险评估 两种不同的方法： RMI和 ROMA,23,
13、23,卵巢癌风险评估 两种不同的评估方法：RMI 和 ROMA,ROMA (%) =,Exp(PI) x 100,1 + Exp(PI),绝经前的公式，HE4权重更大, CA125 在绝经前良性疾病升高更常见,24,RMI在临床应用的局限性,超声波的局限： 检测的主观性 并非所有的形态学变化都能被检测到或者报告 操作者的差异 地方差异 仪器的质量优劣等 CA125的局限： 在良性妇科疾病中也会升高 。尤其在子宫内膜异位症、盆腔结核、盆腔炎症等甚至更高（1）。 I 期卵巢癌中灵敏度低（2） 。 在粘液性、生殖细胞性卵巢肿瘤中几乎不表达。,Moore et al, Journal of Clini
14、cal Oncology; 10, 2007,约20% 的患者在肿瘤监测中检测不到CA125,1Markman et al. 1997, Kitawaki et al. 2005 2Terry et al. 2004, Moore et al. 2008,25,25,HE4和 CA 125 联合应用的cut-off值的特异性设置为75% ：绝经期前的女性 ROMA 指数 12.5% = 上皮性卵巢癌的高风险组 ROMA 指数 12.5% = 上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性 ROMA 指数 14.4% =上皮性卵巢癌的高风险组 ROMA 指数 14.4% =上皮性卵巢癌的低风险组,一种新的
15、风险分级工具-ROMA,对数回归模型建立双因素的ROMA计算公式,ROMA = exp(PI) / 1 + exp(PI),26,ROMA 敏感性高于RMI,良性和上皮性卵巢癌: 所有分期,*Two Sample Test of Equality of Proportions p=0.0129 CI: 置信区间,27,在卵巢癌早期ROMA 的敏感性高于RMI,良性和上皮性卵巢癌: I 期& II期,*Two Sample Test of Equality of Proportions p=0.0510 CI: 置信区间,28,28,ROMA的准确性,ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确
16、分类,29,29,29,HE4和CA125的联合应用 ROMA:女性盆腔肿块患卵巢癌的风险评估,通过ROMA可将患者分成低风险和高风险人群 美国FDA已经批准ROMA 用于盆腔肿物的风险评价康乃格公司唯一拥有HE4的独家专利权，包括：诊断使用权,独家和全球转让权。,Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408,30,30,30,人附睾蛋白4（HE4）临床应用,术后监测和指导预后,诊断和鉴别诊断卵巢癌,恶性盆腔包块的风险预测,HE4 临 床 应 用,敏感度60-79.6% ，特异度93-100% Cramer DW, et al. Cancer Prev Res (Phila) 2011;,逻辑回归模型(ROMA)预测盆腔包块的恶性风险，诊断特异度66.3%-87.9%，敏感度67.5%-92.3%。 Moore RG, et al. Gynecologic oncology 2009,
