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1、,侵袭性肺真菌病的诊治,共识与经验,概述：,近年来真菌感染显著增加。 深部真菌病正越益威胁到患者的健康。 肺部真菌肺真菌病占内脏真菌感染的首位。 肺真菌病的临床诊断面临不少问题， 病情易被原发病所掩盖，容易误诊或漏诊。 肺真菌病的治疗也面临诸多问题。 病情多严垂，死亡率高，予后差。,近年来我国院内SFI发病率也日趋增高,真菌感染总例数149人，其中134例为系统性真菌感染，最后5年75例均为系统性真菌感染,2005年各类病原菌的总体构成比（2702株）,真菌6.9%,革兰阳性菌19.1%,革兰阴性菌74.0%,各种念珠菌感染所占的比例,深部真菌感染早期诊断难点：,真菌感染临床表现不明显，没有特
2、异性，极易漏诊。尸检发现，50%播散性念珠菌感染，生前血培养阴性而生前诊断仅5.9%，32%生前未接受抗真菌治疗。 主要原因：1、医师诊断意识不足。 2、诊断手段缺乏。 3、对真菌感染临床表现不熟悉。 4、对治疗缺乏经验。,一、明确几个名词和术语,肺真菌病：由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。虽然常与肺部真菌感染混用，但由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，作为疾病状态，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。真菌性肺炎(或支气管炎)：指真菌感染而引起的以肺部(或支气管)炎症为主的疾病，是肺部真菌病的一种类型，不完全等同于肺真菌病。,侵袭性肺真
3、菌病：指真菌直接侵犯(非寄生、过敏或毒素中毒)肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。,播散性肺真菌病：指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症，与原发于肺的系统性真菌病大体同义。 感染：微生物成功传播至宿主，并随 之复制、定植(繁殖)和入侵。感染可以是临床的或亚临床的，也可以不产生确定疾病，但通常伴有可检 测到的宿主反应(免疫反应)。,定植：微生物在宿主体内一处或多处部位复制而没有感染证据。定植可以是感染的先导者，也可以不是。定植是病原体携带的一种形式，也可以是病原体传播的潜在来源。,寄生：一种微生物寄生在另一种生物体内，并从宿主获得营养。寄生仅对寄生物有利，而对宿主有害
4、，如发生于原有肺空洞病变(如肺结核空洞)内的曲霉球。,二、真菌分类-按致病性分类,致病性真菌与条件致病性真菌的区别：(1)致病性真菌：或称传染性真菌，属原发性病原菌，常导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的患者易致全身播散；病原性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌和孢子丝菌等。(2)条件致病性真菌：或称机会性真菌，如念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉和青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉及肺孢子菌等。这些真菌多为腐生菌或植物致病菌，对人体的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素时，会导致深部真菌感染，但临床上也可见到无明确宿主因素的病例。,二、
5、真菌分类-按病原菌生长形态特性分类,霉菌(Molds)菌落形态产生分枝的丝状菌丝 如曲菌、毛霉菌 酵母菌(Yeasts)如隐球菌属 以新型隐球菌最有临床意义。 类酵母样菌(Yeast-like fungi)如念珠菌属 以白念最多见，其次为热带念珠菌、克柔念珠菌。 双相样菌(dimorphic)如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌。,二、真菌分类-按真菌侵犯方式分类,侵袭性：在血及无菌部位培养阳性或在体液中 发现菌丝。 播散性念珠菌：在多个非临近器官中发生念珠 菌感染，意味着随血流播散。 是一种难以治疗的真菌感染。 定 植：真菌寄生于人体浅表部位（粘膜、皮肤),(三)侵袭性肺真菌病 (IPFI )
6、,定义 （invasive pulmonary fungal infections, IPFI） 指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。 是不包括真菌寄生、过敏或毒素中毒所致的支气管肺部真菌感染。 侵袭性肺真菌病在各类肺真菌病病情最严重，病死率最高。 在各类肺真菌病中治疗难度最大。,三、侵袭性肺真菌病,分为原发性和继发性2种类型。 引起IPFI常见的真菌主要是: 念珠菌属 曲霉属 隐球菌属 接合菌（主要指毛霉） 肺孢子菌等,三、侵袭性肺真菌病的处理,鉴于侵袭性肺真菌病的确诊需要从肺组织同时获得病理学和微生物学的证据，按此要求在临床上势必造成多数患者失去早期治疗的机会，
7、为此在侵袭性肺真菌病的诊断和治疗方面提倡下列策略。,预防和治疗的系统化和有机结合,按一般预防、靶向预防、拟诊治疗(经验性治疗、临床诊断治疗(先发治疗)和确诊治疗(靶向治疗)的概念将预防和治疗系统化，这其中拟诊治疗和临床诊断治疗既可以认为是治疗，也可以认为是预防，预防和治疗的“整合”可以使有疾病指征的患者及早得到治疗或预防，以减少发病，改善预后。,预防和治疗的系统化和有机结合,(1)一般预防：包括医院感染控制技术措施和化学(抗真菌药物)预防，后者主要指造血干细胞移植和某些实体器官(如肝、心、肺)移植的围手术期预防用药。 (2)靶向预防：在高危患者预防某种特定的真菌感染及其所致真菌病，最成功的实例
8、是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者应用甲氧苄啶磺胺甲蟋唑(TMPSMZ)预防肺孢子菌肺炎。 (3)拟诊治疗：即经验性治疗，在高危患者临床表现和影像学征象提示真菌性肺炎(拟诊)时，即给予抗真菌药物治疗。,预防和治疗的系统化和有机结合,(4)临床诊断治疗：即先发治疗，与经验性治疗的区别在于患者已经具备微生物学分泌物或体液真菌培养和(或)血液真菌抗原及其他血清免疫学检测阳性证据，但尚无组织病理学确诊证据，即符合临床诊断，其抗真菌治疗已有较强的选择性用药指征； (5)确诊治疗：即靶向治疗，按不同真菌选择用药。,分级诊断治疗策略解读,分级诊断治疗策略仅适用于条件致病性真菌所致侵袭性肺真菌病。 对重危
9、患者的肺真菌病按确诊、临床诊断和拟诊运用适合的诊断标准和处理方式,其目的是为了防止漏诊和及时地获得治疗机会以改善总体预后,而不是降低诊断标准。 这一策略仅适用侵袭性肺真菌病,而且主要是存在明确和重要危险因素、病情危重而组织病理学诊断技术难以实施的患者,不应拓展到其他类型(如过敏)肺真菌病。,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,1诊断依据-发病危险因素,(1)外周血WBC10 d； (2)体温38 oC或36 oC，并伴有下列情况之一：此前60 d内出现过持续的中性粒细胞减少(l0d)；此前30 d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染史； IDS患者；
10、存在移植物抗宿主病；持续应用糖皮质激素3周以上；有慢性基础疾病；创伤、大手术、长期住ICU、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等(任何1项)。,正确把握宿主因素,具备肺真菌病发病危险的宿主因素在分级诊断策略中是十分重要的考虑因素,但主要适用于医院获得(相关)性特别是血液病肿瘤化疗患者的肺真菌病,在社区获得性侵袭性肺真菌病宿主因素不一定是必备因素,如肺隐球菌病可以没有宿主因素。,3.侵袭性肺真菌病的临床特征：,(1)主要临床特征： 侵袭性肺曲霉病：感染早期胸部x线和cT检查可见胸膜下密度增高的结节影，病灶周围可出现晕轮征；发病l015 d后，肺实变区液化、坏死，胸部x
11、线和CT检查可见空腔阴影或新月征；肺孢子菌肺炎：胸部CT检查可见毛玻璃样肺间质浸润，伴有低氧血症。,Aspergilloma. A 22-year-old man with diabetes mellitus presented with hemoptysis. Chest radiography shows a cavitary nodular lesion with air-crescent in the right lower lung. He underwent wedge resection and Aspergillus species was found.,Cryptococco
12、ma. A 53-year-old woman without any underlying diseases presented with cough. A posteroanterior chest radiograph shows a well-defined nodule in lateral aspect of the right middle lung area. She underwent thoracoscopic resection, and pathology findings revealed a cryptococcoma.,Invasive aspergillosis
13、. A 26-year-old woman with acute lymphoblastic leukemia status post bone marrow transplantation presented with fever. Chest radiography shows a consolidation in the left upper lung field. Aspergillus niger was isolated from specimen by percutaneous fine-needle aspiration.,3.侵袭性肺真菌病的临床特征：,(2)次要临床特征：
14、持续发热96 h，经积极的抗生素治疗无效； 具有肺部感染的症状及体征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部哕音或胸膜摩擦音等体征； 影像学检查可见除主要临床特征之外的、新的非特异性肺部浸润影。,4.微生物学检查：,(1)气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次分离到同种真菌； (2)支气管肺泡灌洗液(BALF)经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性； (3)合格痰液或BALF直接镜检或培养发现新生隐球菌 (4)乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果； (5) 1，3B-D葡聚糖抗原检测(G试验)连续2次阳性； (6)血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次阳性,1-3-D葡
15、聚糖抗原检测（G试验）,适用于多种IFI（接合菌、隐球菌除外） 起病后数天方可检出 可接受的临床标本：血清 Cut-off值 Fungitec-G法 (中华鲎试验)：阳性: 20pg/ml Fungitell法(美洲鲎试验)： 阴性: 60pg/ml 可疑: 60-79pg/ml 阳性: 80pg/m 敏感性： 67% to 100% 特异性：84% to 100%,G试验：出现假阳性的原因分析,输注白蛋白或球蛋白 血液透析 输注抗肿瘤的多糖类药物 外科手术后早期 标本接触纱布,G试验临床应用价值,1-3-D葡聚糖抗原检测（G试验） ：因其存在一定的假阳性和假阴性，目前国内外专家倾向于将G试验
16、联系2次阳性作为“临床诊断” 侵袭性肺真菌病的微生物指标之一。,半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）,适用于侵袭性曲霉病的诊断 与新型隐球菌有交叉反应 最早可在发病前5-8天从血液中检出 Cut-off值：连续2次= 0.5，单次= 0.8？ 有望用于治疗反应的监测 可接受的临床标本：血清,GM试验：特异性和敏感性,在恶性血液病患者中具有较高的敏感性(50% to 93%）和特异性（94% to 99%) 在粒缺患者中的敏感性远高于非粒缺患者 假阳性率较高的人群 以乳或乳制品为主食的婴幼儿 异体骨髓抑制患者 菌血症患者 自身抗体阳性患者 使用半合成青霉素的患者,GM试验具体应用,值得指出的是GM试验诊断侵袭性曲霉菌病主要适用于恶性血液病化疗患者。 有人认为半乳糖甘露醇会被吞噬细胞清除,在血细胞正常者（无血液病患者）即使感染曲霉菌,但释放至血液的抗原被吞噬细胞清除而不易被测出。 此外,抗癌化疗可以损伤毛细血管,增加抗原从组织释放入血（故在血液病化疗患者感染曲霉菌时GM试验阳性率高）。,
