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1、纳米白蛋白结合型紫杉醇 （nab -Paclitaxel，Abraxane） 唯一应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物,白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据-乳腺癌数-非小细胞肺癌-胰腺癌-黑色素瘤-卵巢癌-胃癌 小结,目录,nab-paclitaxel 研发背景 （nanoparticle albumin-bound paclitaxel）,紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出较肯定的临床疗效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌标准治疗方案的主要构成成分传统紫杉类药物的局限性 紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的溶剂(有毒)： CrEL(聚乙烯蓖麻油)，用于溶
2、解紫杉醇 吐温80(美洲卜内门公司)，用于溶解多西他赛,紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水, 需要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：,降低化疗疗效 溶剂胶束包裹了紫杉醇,增加毒性反应 超敏反应 增加骨髓抑制 神经轴突变性和脱髓鞘反应,使用不方便 需要常规支持治疗 溶剂可使增塑剂滤出,改变生物利用度 可能与缺乏剂量依赖性抗肿瘤活性有关 影响合并用药的疗效,延长输液时间 需要特殊的输液管道,激素预处理 生长因子支持 延长神经病变的持续时间 体液潴留,Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:311 Hamad et al. Expert Opin Drug Deli
3、v. 2008;5: 205219,大的胶束,溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成,循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中导致非线性药代动力学，致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的,利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂 利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度,白蛋白,紫杉醇,纳米白蛋白紫杉醇颗粒,6,2D概念图,纳米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物,白蛋白紫杉醇 独特的药代动力学和生物学分布,与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇: 线性药代动力学 1 Cma
4、x增加约10倍，AUC高约3倍 2 与白蛋白结合蛋白粘附的潜力 单层内皮细胞运输穿透能力更强 3 肿瘤中紫杉醇的浓度增加33% 3,白蛋白,紫杉醇,白蛋白受体,SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒,1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006,关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中,白蛋白结合型紫杉醇作用机制,8,白蛋白与受体结合,白蛋白和紫杉醇通过小泡被转运,白蛋白,紫杉醇,白蛋白受体,SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白,肿瘤血管内皮细胞,肿瘤间质,gp60 受体,由gp60受体和
5、窖蛋白介导的跨细胞转运,白蛋白结合型紫杉醇随着与SPARC的结合而在肿瘤中累积,紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡,细胞膜穴样凹陷和囊泡,nab-paclitaxel 独特的作用机制： 主动转运与靶向肿瘤的过程,与gp60受体结合,激活caveolin-1形成囊泡穿过内皮细胞,与SPARC结合,进入肿瘤细胞 诱导凋亡,白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉醇的暴露更高,白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度高10倍1，可达到更高的肿瘤积聚2与白蛋白结合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇从蓖麻油胶束内的释放更为缓慢,10,1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13
6、):4200-4205. 2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.,白蛋白结合型紫杉醇,白蛋白为 基础的颗粒,传统 紫杉醇,蓖麻油 溶剂胶束,紫杉醇,白蛋白,白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游离紫杉醇药物暴露更高,白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织 白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍（1284 vs 122 ng/ml, P0.0000001），AUC约为3倍 (969 vs 361 h ng/ml, P=0.00002),11,1. Gardner et al. Cli
7、n Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Celgene Corporation. Data on file DOF-CA019. 3. Brouwer et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(10):1141-1145. 4. Kumar et al. Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-344,以平均值标准差显示的游离紫杉醇浓度-时间关系1,2,未结合的紫杉醇浓度 (ng/mL),Time (hours),更高的 Cmax,nab-Paclitaxel 260 mg
8、/m2: 30分钟注射,CrEL Paclitaxel 175 mg/m2: 3小时注射,与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇药代动力学呈线性关系, 有助于医生根据需要调整用药剂量,即使在30分钟注射时间下，白蛋白结合型紫杉醇的药代动力学曲线也与剂量更成比例 传统紫杉醇在具有临床意义的剂量范围内的药代动力学曲线不是线性的 原因可能是溶剂胶束困住了药物使之不能释放4,图标来自参考文献 1 to 3. 1. Gianni et al. J Clin Oncol. 1995;13(1):180-190. 2. Ibrahim et al. Clin Cancer Res. 2002;8(5):10
9、38-1044. 3. Celgene Corporation. Data on file. 4. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457.,Dose (mg/m2),Total paclitaxel 1,2 AUC (mol/h/L),50,40,30,20,10,0,0,100,200,300,400,Cremophor is a registered trademark of BASF. nab is a registered trademark of Celgene Corporation. AUC, area under
10、the curve; Cmax, maximum plasma concentration; PK, pharmacokinetics.,Hours,紫杉醇 (nCi/g),140,80,60,40,0.1,1,10,100,0.01,120,100,肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的 曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的 1.33倍 (P .0001),nab-Paclitaxel,CrEL Paclitaxel,纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为 20mg/kg，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行,相同剂量的纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇的积聚比传统紫杉醇更高效,Des
11、ai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.,荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴露剂量比泰素高33%,纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示更好的肿瘤/正常组织选择性,正常组织中细胞毒性药物少可改善药物耐受性,1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189. 2. Celgene Corporation. Data on file DOF-A590.,白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据,MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等剂量 白蛋白结合型紫杉醇与Taxol（30mg/kg）疗效比较,Desai
12、N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462.,白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据,等毒性剂
13、量白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较 (每组N = 5，IV qd x 5 天),前列腺,卵巢癌,肺癌,Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract. Proc Am Soc
14、 Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462.,白蛋白结合型紫杉醇更高疗效的同时毒性反应更低,Desai N, et al. Clin Cancer Res 2006;12(4), 1317-24,LD50,ABX 在小鼠的半数致死剂量（LD50）比 Taxol 高约1.5倍 ABX 在动物中的骨髓抑制作用及神经毒性均较 Taxol 轻,Nab-TecTM 白蛋白结合纳米技术带来的优势,“三高一低”：-高剂量 （可大幅提高紫杉醇的用量）-高肿瘤组织分布-高疗效 -低毒性使用方便：-无需抗过敏预处理-无需特殊输液装置-30分钟可完成输液,白蛋白结合型紫杉醇 （A
15、BX） 独特的作用机制转化为更优的临床疗效,ABX + 卡铂对比紫杉醇+卡铂在一线治疗 NSCLC 的 III 期临床 研究中显示出更高的疗效3有效率 提高 31%，对鳞癌疗效更好。,肺癌,一线转移性黑色素瘤的 III 期临床：ABX单药比达卡巴嗪显著延长无进展生存期（4.8 vs 2.5月）5。,黑色素瘤,乳腺癌,2005年内在美国首先被批准，2008年在欧盟被批准，用于转移性乳腺癌的治疗 与溶剂型紫杉醇和多西他赛相比具有更优的疗效（更高的有效率 和更长的无进展生存期。）1,2,胰腺癌,III 期临床研究发现ABX联合吉西他滨较吉西他滨单药显著延长生存期（8.5 vs 6.7个月）4。,Gr
16、adishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3611-3618. 2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803. 3 . Mark A. Socinski, et al. J Clin Oncol.2011;39:5848 4. Daniel D. Von Hoff, et al. Abstract: LBA#148. At the ASCO 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco, CA. 5.Hersh EM, et al. Phase 3 study nab-paclitaxel vs dacarbazine chemotherapy-naive patients with metastatic malignant melanoma oral. Oral presented at: Society for Melanoma Research Congress (SMR) 2012; November 8-11; Hollywood, CA, USA.,
