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1、AML（非M3）NCCN 指南变迁及临床研究最新进展,成年及老年患者治疗的进步,Frederick R et al, Hematology 2010:62-86,NCCN 2004 诱导缓解治疗,年龄60岁- 诱导治疗方案均为2B类推荐没有标明蒽环类药物的种类和剂量蒽醌类MTN是诱导治疗推荐药物,NCCN 2007 诱导缓解治疗,年龄60岁-经典“7+3”诱导治疗方案成为1类推荐标明蒽环类药物的种类，但没有标明剂量蒽醌类药物 MTN是诱导治疗推荐药物,NCCN 2008 诱导缓解治疗,年龄60岁-MTN不再是NCCN指南诱导治疗推荐药物,AML-12主要研究内容,1、 AML-12是一个多中心
2、、随机对照的前瞻性III期临床实验研究。2、患者来源：1994年11月2002年5月间入组的2,934例初发AML患者或继发性AML（非M3）。3、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效：在Ara-c 100mg/m2 d110联合VP-16 100mg/m2 d15的基础上，加用柔红霉素 50mg/m2X 3d 米托蒽醌 12mg/m2X 3d,ADE/MAE化疗方案疗效分析,CR率、诱导早期死亡率、RFS、OS均无差异； MAE复发率较ADE组低，但是CR期间的死亡率有增高的趋势，因此，二者8年OS相似,两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较,对比ADE组，MAE组中性粒细胞、血小板恢复
3、时间明显较慢，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多。,所有P值均提示两组显著性差异,AML12研究主要结论,MAE与DAE方案的CR率、早期诱导死亡率和RFS均无差异； 两组OS无差异。MAE组复发危险性较低，但是CR期间骨髓抑制明显，死亡率有升高的趋势； 即使与50mg/m2的DNR相比，12mg/m2的MTN没有体现疗效上的优势，骨髓抑制更明显。NCCN指南自08年之后不再推荐MTN作为诱导治疗用药,诱导治疗中使用其它蒽环类和蒽醌类药物?,随机研究对比DNR（4560mg/m2）与其它蒽环类药物：Acla、AMSA、MTN等进行诱导化疗就OS而言，均未能确定等效剂量下优于DNR因
4、此，自2007年NCCN治疗指南开始，诱导治疗蒽环类药物明确只包含去甲氧柔红霉素（IDA）和柔红霉素（IDA），不包括其他蒽环类药物及蒽醌类,Wiemik PH,et al.Blood.1991;77(8):28 Mandelli F,et al.Cancer.1991;27(6):750 Hansen OP,et al.Leukemia.1991;5(6):510 Arlin Z,et al.Leukemia.1990;4(3):177,NCCN 2010 诱导缓解治疗,年龄60岁-第一次标明蒽环类药物的种类以及明确的剂量12mg/m2的IDA以及6090mg/m2的DNR是1类推荐45mg
5、/m2的DNR不再是诱导治疗推荐剂量,标量DNR vs 大剂量DNR （60岁成人）,E1900研究,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究 患者来源：2002年12月2008年11月间入组的657例初发的非M3的AML患者，中位年龄48岁（1760岁）；患者来自美国的99家医疗机构； 目的：评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的影响 DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d DNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d研究发起单位为成立于1955年的美国
6、东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）,E1900研究主要结果,大剂量柔红霉素组CR率显著升高，中位OS显著延长CR 中位OS 大剂量柔红组： 70.6% 23.7月 标量柔红组： 57.3% 15.7月 P值 P0.05）,标量及大剂量柔红主要结论,在60岁成人中，大剂量柔红的疗效较标量柔红显著提高，CR显著升高、OS显著延长；中低危患者获益明显。这一研究结果直接导致了2010年NCCN V.2指南对于柔红霉素剂量的更新，淘汰了“标量”柔红。,N Engl J Med 2009;361:1249-59.,Therefore, dos
7、e intensification of an anthracycline should be considered for all patients below the age of 60 years, at least until a better induction regimen is found. Fernandez HF, et al. N Engl J Med. 2009,One point should be a clear: daunorubicin 45 mg/m2 3 is no longer the standard of care in AML patients un
8、der the age of 65 years. Popovic P，et al. Blood，2011,标量IDA vs 大剂量DNR （60岁老年AML患者的缓解率和长期 生存的影响。主要终点为EFS（无事件生存率） DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d DNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（HOVON）、瑞士临床和流行病学肿瘤研究组（SAKK）、德国 AML研究组织（AMLSG）联合发起和组织，众多欧洲国家的医疗机构参与,两组EFS与OS相似，大剂量DNR组CR显著升高,N Engl J Med 2009;
9、361:1235-48.,细胞遗传学危险度分层分析,对60岁AML患者，HOVON43研究危险度分层结果： 中危组，高剂量DNR组CR/DFS/EFS无明显改善 低危和高危组，高剂量DNR组CR/DFS/EFS改善显著 HOVON43细胞遗传学危险度分析结果和E1900结果不一致,两组P值无显著性差异,N Engl J Med 2009;361:1235-48.,65岁患者未能获益,N Engl J Med 2009;361:1235-48.,HOVON43研究主要结论,HOVON43研究的主要研究终点EFS，未显示高剂量DNR组和标量DNR组的差异（P值 0.12） 经细胞遗传学危险度分层分
10、析，CR/DFS和EFS在高剂量DNR中危组无明显改善，低高危组明显改善，P值无差异，和E1900研究结果存在明显差异。 经分层分析，60-65岁AML患者大剂量柔红的疗效显著； 65岁患者差异不显著-2010年NCCN 指南没有采信HOVON43研究结果，未对60岁组的柔红霉素的剂量进行更新,N Engl J Med 2009;361:1235-48.,标量IDA vs 大剂量DNR （60岁成人）,ALFA-9801研究,患者来源：1999年12月2006年9月间入组的478例5070岁的初发非M3的AML患者（中位年龄60岁） 比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效。,J
11、Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.,3种化疗方案的CR率,三组间的CR率差异显著（P=0.04）。其中IDA3与DNR差异p=0.007; IDA3与IDA4间无显著差异。,P=0.04,J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.,3种化疗方案的EFS和OS,3种方案的EFS与OS均没有显著的差异，与DNR相比， IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势。,EFS,OS,J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14.
12、Epub 2010 Jan 4.,ALFA-9801研究的主要结论,IDA3、IDA4与高剂量DNR组的CR率分别为83%、78%与70% （P=0.04）IDA3、IDA4与高剂量DNR组的复发率、EFS、OS无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。 ALFA9801提示 “标准剂量” IDA的疗效与“大剂量”DNR相似 2010年NCCN 指南引用此研究结果作为对IA方案在老年AML中的重要支持文献。,J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.,蒽环类的表现,Dosing CR (%) OS IDA AML-10 10 mg
13、/ m2 x 3d 66.9 44.7% 5 year Sweden Study 12 mg/ m2 x 3d 80 45% 4 year AML-92 12 mg/ m2 x 3d 82 43% 5 year（Non-SCT） Canadian Studies Group 12mg / m2 x 3d 76 53.9% 5 year *ALFA 9801 12 mg/ m2 x 3d 83 NR JALSG AML201 12 mg/ m2 x 3d 78.2 53.1% 4 yearDNR ECOG1900 45 mg/ m2 x 3d 57.3 15.7 months EORTC/ GIMEMA 50 mg/ m2 x 3d 68.7 35.7% 5 year SWOG S0106 60 mg/ m2 x 3d 74 35 months JALSG AML201 50 mg/ m2 x 5d 77.5 49.1% 4 year ALFA 9000 80 mg/ m2 x 3d 77 27.9% 5 year *ALFA 9801 80 mg/ m2 x 3d 70 NR ECOG1900 90 mg/ m2 x 3d 70.1 23.7 months CALGB 19802 90 mg/ m2 x 3d 75 22.7 months,
