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1、中国成人急性淋巴细胞白血病 诊断与治疗指南解读 （2016年版）,蚌埠市第三人民医院 殷献录,诊 断 分 型ALL的 治 疗MRD的监测CNSL的诊断、预防和治疗ALL治疗反应的定义,内 容,诊断分型,ALL诊断应采用MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，最低标准 (MI) ； 免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考1995年欧洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）标准（表1）。,诊断分型,诊断分型采用WHO 2016标准。同时应除外混合表型急性白血病； 混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO 2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准，可以同时参考1998 EGI
2、L标准 骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例20%才可以诊断ALL；,诊断分型,WHO 2016版原始T淋巴细胞白血病/淋巴瘤分型 根据抗原表达可以划分为不同的阶段：早期前T-ALL 、前T-ALL、皮质T-ALL、髓质T-ALL 建议分类：早期前体T淋巴细胞白血病（ETP-ALL ）。,诊断分型,诊断分型,诊断分型,新分类仍将Burkitt淋巴瘤/白血病归入成熟B细胞肿瘤，但由于该疾病的高度侵袭性、多以骨髓/血液(或骨髓受累)起病、治疗较为特殊的特点，仍然将该疾病纳入本指南讨论。 注意与“伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤”鉴别(一种新的建议分类，形态学类似Burkitt淋巴瘤/白血病，但无MYC
3、基因重排)。,诊断分型,预后分组参考Gkbuget等发表的危险度分组标准,细胞遗传学分组参考NCCN 2016建议：-预后良好遗传学异常：包括超二倍体（5165条染色体）、t（12；21）（p13；q22）和（或）ETV6-RUNX1；-预后不良遗传学异常：包括亚二倍体（44条染色体）、t（v；11q23）t（4；11）和其他MLL重排、t（9；22）（q34； q11.2）、复杂染色体异常,诊断分型,(1)标危组年龄35岁，白细胞计数B-ALL30109/L、T-ALL100109/L，4周内达CR。 (2)高危组年龄35岁，白细胞计数(WBC) B-ALL30109/L 、T-ALL100
4、109/L。 免疫分型为pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9;22)/BCR-ABL或t(4;11)/MLL1-AF4；达CR时间超过4周。,几种暂定亚型的特点,1BCR-ABL1样ALL（BCR-ABL1-like ALL） 2伴21号染色体内部扩增的B-ALL（iAMP21 B-ALL ） 3. ETP-ALL,诊断分型,根据BCR基因的断裂点不同，可分为m-BCR（p190），M-BCR(p210)，u-BCR(p230)三种。 60%的ph+的ALL患者的BCR-ABL融合基因是p190型的 。 ABL激酶是一种核内酪氨酸激酶家族，成员包括ABL1和ABL2。,BCR-A
5、BL1,诊断分型,（1）和BCR-ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱。 （2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。还包括EPO受体（EPOR）截短重排、激活等少见情况。CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。 （3）涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）、ABL2、TYK2、PDGFRB、CSF1R、NTRK3、JAK2等，形成30余种伴侣基因。 （4）IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。,1BCR-ABL1样ALL（BCR-ABL1-like ALL）,诊断分型,（1）第21号染色体部分扩增（采用RUNX1探针，FISH方法可发现5个
6、或5个以上的基因拷贝，或中期分裂细胞的一条染色体上有3拷贝）。 （2）占儿童ALL的2%，成人少见。 （3）低白细胞计数。 （4）预后差，建议强化疗。,2伴21号染色体内部扩增的B-ALL（iAMP21 B-ALL ）,诊断分型,（1）CD7阳性，CD1a和CD8阴性。CD2、胞质CD3阳性，CD4可以阳性。 （2）CD5一般阴性，或阳性率75%。 （3）髓系/干细胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一个或多个阳性。 （4）常伴有髓系相关基因突变：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。 （5）T-ALL常见的突变，如NO
7、TCH1、CDKN1/2不常见。,3.ETP-ALL,诊断分型,Burkitt淋巴瘤/白血病的诊断,1细胞形态学： 典型BL； 变异型浆细胞样BL和不典型Burkitt/Burkitt样,诊断分型,2免疫表型：细胞表达轻链限制性膜IgMB细胞相关抗原CD19、CD20、CD22及CD10、Bcl-6。CD5、CD23、TdT阴性，Bcl-2阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白几乎100%的细胞Ki-67阳性。,Burkitt淋巴瘤/白血病的诊断,诊断分型,3遗传学： 肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排，所有患者均有t（8；14）（q24； q32）/MYC-Ig
8、H改变或较少见的t（2；8）（p12；q24）/Ig-MYC或t（8；22）（q24；q11）/MYC-Ig。 根据WHO 2016淋巴肿瘤分类建议，怀疑BL者注意查TCF3和ID3突变（发生率可达70%）。注意与“伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤“鉴别（一种新的建议分类，形态学类似BL，但无MYC基因重排。）。,Burkitt淋巴瘤/白血病的诊断,诊断分型,ALL患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。,ALL的治疗,(一)ALL的预治疗,Burkitt淋巴瘤/白血病诊断后应进行预治疗。 确诊急性淋巴细胞白血病(Ph阴性或Ph阳性)：若WBC50109/
9、L，或者肝脾、淋巴结肿大明显，则使用预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)口服或静脉用，连续35天。可以和环磷酰胺（CTX）联合应用(200mg/m2/d，静脉滴注，连续35天)。,(二) Burkitt淋巴瘤/白血病的治疗,由于该类型患者肿瘤细胞增殖速度快，治疗方案建议优先采用短疗程、短间隔的治疗，治疗疗程一般不少于6个； 可联合抗CD20的单克隆抗体治疗； 早期开始、充分的中枢神经系统白血病（CNSL）预防和治疗； 考虑预后不良的患者可进行干细胞移植：有合适供体者可以行异基因干细胞移植(Allo-SCT)，无供体者可以考虑自体干细胞移植(ABMT
10、)。,1GMALL B-NHL86（A、B方案）方案利妥昔单抗（ Oriol A. Cancer， 2008， 113：117-125） 2MDACC Hyper-CVAD/MA利妥昔单抗（Thomas DA. J Clin Oncol， 2010， 28： 3880-3889） 3NCI CODOX-M/IVAC （Magrath I. J Clin Oncol， 1996， 14： 925-934）,BL推荐方案,GMALL B-NHL86（A、B方案）方案）利妥昔单抗,细胞减数治疗阶段： CTX 200mgm-2d-1 第1-5天 泼尼松 60 mgm-2d-1 第1-5天 周期A R
11、375mgm-2d-1 第0天， IFO 200mgm-2d-1 第1-5天 VM26 100mgm-2d-1 第4-5天 VCR 2mg 第1天 Ara-C 150mgm-2 次 q12h 第4-5天 MTX 1500mgm-2d-1 第1天,维持24h（亚叶酸钙解救） Dex 10mgm-2d-1 第1-5天 鞘注 Ara-C 40mg MTX 15mg Dex4mg 第1，5天， 周期B R 375mgm-2d-1 第0天 CTX 200mgm-2d-1 第1-5天 ADM 25mgm-2d-1 第4-5天 VCR 2mg 第1天 MTX 1500mgm-2d-1 第1天,维持24h(亚
12、叶酸钙解救) Dex 10mgm-2d-1 第1-5天 鞘注 Ara-C 40mg MTX 15mg Dex4mg 第1天，,A方案（HyperCVADR）R 375mgm-2d-1 第0天，为预防肿瘤溶解，第1疗程时可推迟至第5天应用CTX 300mgm-2次 q12h 每组输注3h, 第1-3天美司那 600mgm-2d-1 CTX前2h开始，维持24h，至末次CTX后6h结束 第1-3天VCR 1.4mgm-2d-1 ,最大2mg 第4,11天ADM 50mgm-2d-1 维持24h，第4天DXM 30-40mgd-1 第1-4，11-14天 (40mgd-1)鞘注 MTX 10mg+A
13、ra-C50mg+DXM 10mg 化疗间歇期，每疗程2次 B方案（MAR）R 375mgm-2d-1 第0天MTX 1gm-2d-1 第1天（第1h输入总量1/3，剩余2/3持续输注23h，输毕12h开始亚叶酸钙解救）Ara-C 2gm-2次 q12h 第1-2天 (3gm-2次)鞘注 MTX 10mg+Ara-C50mg+DXM 10mg 第1天,MD Anderson HyperCVAD/MAR（AB方案）,A方案（改良的CODOX-MR） R 375mgm-2d-1 第0天，为预防肿瘤溶解，第1疗程时可推迟应用 CTX 800mgm-2d-1 第1天，200mgm-2d-1 第2-5天
14、 ADM 40mgm-2d-1 第1天 VCR 1.5mgm-2d-1 最大2mg 第1，8天 MTX 3gm-2d-1 第10天（第1h输入总量1/3，剩余2/3持续输注23h，输毕12h开始亚叶酸钙解救） (1200mgm-2,1h，240mgm-2/h23h) 鞘注 Ara-C 50-70mg 第1，3天，MTX 10-12mg 第15天 B方案（IVACR） R 375mgm-2d-1 第0天 IFO 1.5gm-2d-1 第1-5天， 美司那 360mgm-2次q3h 第1-5天 VP-16 60mgm-2d-1 第1-5天 Ara-C 2gm-2次 q12h 第1-2天 鞘注 MT
15、X 10-12mg 第5天,NCI CODOX-M/IVACR（AB方案）,R 375mgm-2d-1 第0天，为预防肿瘤溶解，第1疗程时可推迟至第6天应用 VP-16 50mgm-2d-1 维持24h，第1-4天 VCR 0.4mgm-2d-1 维持24h，第1-4天 ADM 10mgm-2d-1 维持24h，第1-4天（VP-16、VCR、ADM混合配置在一组500-1000ml NS中输注） CTX 750mgm-2d-1 第5天（后续美司那解救3-4次） Pred 60mgm-2次 p.o. 第1-5天 鞘注 MTX 10mg+Ara-C50mg+DXM 10mg 化疗间歇期，每疗程2次,
