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1、化学治疗药物进展, 化学治疗药物 Ideal: 对细菌等病原微生物、寄生虫和癌细胞有选择性杀灭作用对Host无毒或轻度毒性 Note Host, Pathogen and Drugs Reasonable, Safety and Effective,化疗指数Chemotherapeutic index,化疗指数=LD50/ED50 化疗指数越大则说明药物毒性越低 治疗指数大于5，可做临床研究 治疗效果越高？ 安全系数= LD5/ED95 Or = LD1/LD99 基本无害剂量/基本有效剂量,20世纪90年代抗生素与抗菌药物研究获得了一定进展,各国依然重视新抗生素筛选,在国际性抗生素学术期刊J
2、.Antibiotics报道的新天然抗生素中, 抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗原虫与寄生虫等抗 感染的抗生素共有699种,占同期发现新抗生素总 数1728种的40.5%。 自1990年来,各国首次上市的25种抗细菌抗生素中,有头孢菌素14种,大环内酯3种,碳青霉烯和氨基糖苷各2种,青霉烯、-内酰胺酶抑制剂复合剂、安莎类抗生素和新链阳菌素类抗生素各1种。,MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus 对甲氧西林敏感金黄色葡萄
3、球菌 MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 *耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含义： 1. 对所有-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药 2. 对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药 3. 万古霉素和替考拉宁极少耐药 CoNS： Coagulation Negative Staphylococcus 凝固酶阴性葡萄球菌,致病微生物的变迁,新的病原体不断发现 机会致病菌增多 耐药菌株增多 G(-)杆菌及真菌感染增多,-内酰胺类抗生素 -lactam a
4、ntibiotics,(一)、作用机理及耐药机理 (二)、临床上常用的药物 1. Penicillins 2. Cephalosporins 3. 其它-内酰胺类抗生素,【作用机制】, 抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻 碍细菌细胞壁的合成 还具有触发细菌自溶酶活性的作用，则可杀 灭细菌 由于哺乳动物细菌无细胞壁，不受-内酰胺 类抗生素的影响，故对人体的毒性小。,作用机制,PBPs细菌细胞壁黏肽合成酶，就是位 于细菌细胞膜上的特殊蛋白，称青霉素 结合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs） 此乃-内酰胺类抗生素的作用靶点，这些蛋白都能被青霉素对活性-位点丝氨
5、酸进行共价修饰。,作用机制,抑制细胞壁合成 细菌细胞壁 保持细菌外形 维持渗透压，防止细胞溶解 基础组成：肽聚糖peptidoglycan 多糖(saccharide) + 多肽(polypeptide) 肽的末端： D-丙氨酰基-D丙氨酸(D-Alanyl-D-Alanine),Mechanism of Action-抑制细胞壁合成,青霉素、头孢菌素 与菌体内受体PBPs共价结合 抑制转肽反 应, 肽聚糖合成终止 Cell death -内酰胺环与粘肽五肽的最后二肽（D-丙- D-丙）立体构型似 细菌自溶 多数细菌，尤其是G+菌类 产生降解酶(autolysins)：细胞壁正常修复 青霉素：
6、胞壁合成终止，自溶素仍起效 细菌生长 合成细胞壁 杀菌 杀菌剂,常用-内酰胺类药物,A.-内酰胺类的化学结构,青霉素类由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链（R-CO-）组成；头孢霉素类由母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和侧链（R-CO-）组成。 母核中-内酰胺环是抗菌作用所必需，侧链则决定此类抗生素的抗菌及药理作用的特点。,6-氨基青霉烷酸,7-氨基头孢烷酸,、青霉素类,天然青霉素类 耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素 耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林 广谱半合成青霉素： 无抗铜绿甲氧单胞菌活性：氨苄西林、阿莫西林 有抗铜绿甲氧单胞菌活性：羧苄、哌拉西林、替卡西林、美洛培南 主要用
7、于革兰氏阴性菌的青霉素：美西林、替莫西林,在头孢菌素的母核7-ACA的3和7位上接上不同侧链而制成的人工半合成抗生素。具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及-内酰胺酶稳定、毒副反应小等优点。按合成先后及抗菌作用特点以代分类。,、头孢菌素类Cephalosporins,碳青霉烯类(2种)：帕尼培南15、美洛培南16 青霉烯类(1种)：法罗培南17 -内酰胺酶抑制剂制剂(1种)：他唑西林18 氨基糖苷类抗生素(2种)：阿贝卡星19、依替米星20 大环内酯类抗生素(3种)：克拉霉素21、地红霉素22、泰利霉素23 安莎类抗生素(1种)：利福布汀24 链阳霉素类抗生素(1种)：新链阳菌素25,主要代表药物,
8、第1代 头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢羟氨苄 第2代 头孢克洛、头孢孟多、头孢呋新、头孢雷特、头孢尼西 第3代 头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮 第4代 头孢匹罗、头孢匹肟、头孢唑兰、头孢瑟利,（）抗菌作用与临床应用,【第一代】 抗菌谱与青霉素相似，对金葡菌产生的-内 酰胺酶（青霉素酶）较稳定，但不如二、三代。 主要用于耐青金葡菌感染及一些敏感G菌感 染，常用头孢噻啶(cephaloridin)、头孢噻吩 (cephalothin)、头孢唑啉(cephazolin)。,【第二代】 对G+菌作用与第一代相仿或略差，对G菌 作用明显增强、抗菌谱较第一代广，但对绿脓 杆菌无效，对
9、多数-内酰胺酶稳定。 治疗大肠杆菌、克雷伯氏菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。常用头孢呋辛（cefuroxime)、头孢孟多（头孢羟唑,cefamandole) 。,【第三代】 对G+菌作用不如第一、二代，对G菌如肠杆菌属、绿脓杆菌及厌氧菌均有较强作用，对-内酰胺酶有较高的稳定性。 用于G杆菌、绿脓杆菌所致的严重感染，如败血症、脑膜炎、肺炎等。对厌氧菌也有效。常用头孢他定（ceftazidime)、头孢哌酮 （cefoperazone)、头孢曲松(ceftriakone)等。,头孢噻呋钠(ceftiofur sodium),美国、加拿大、日本及欧洲一些国家正式
10、批准用于1日龄鸡感染的防治。 （1）药理作用 抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性及一些厌氧菌都有很强的抗菌活性。对大肠杆菌、多杀性和溶血性巴氏杆菌、伤寒沙门氏杆菌、链球菌属均有很强的抗菌活性；对绿脓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌也有很好的作用。,（2）药动学特点：肌注及皮下注射吸收迅速，血中及 组织中药物浓度高，有效血药浓度维持时间长，消除缓 慢，半衰期长。头孢噻呋主要的代谢物去呋喃羰基头孢噻 呋（DFC）对兽医临床分离的革兰氏阳性菌的抗菌活性与 头孢噻呋相同或接近。 （3）应用：主要用于治疗敏感菌感染的猪、牛、马、 犬及一日龄雏鸡。 1日龄雏鸡：防治与雏鸡早期死亡有关的大肠杆菌、沙门 氏杆菌、伤寒
11、杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌等引起的消化 道、呼吸道感染，每只肌肉注射0.1mg。,猪：胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪霍乱沙门氏 菌、猪链球菌引起的呼吸道疾病。 牛：巴氏杆菌、嗜睡嗜血杆菌、化脓棒状杆菌等引起的呼 吸道感染以及运输热、肺炎等；坏死梭杆菌、产黑色拟杆菌 引起的腐蹄病。 马：主要用于链球菌、巴氏杆菌、变形杆菌、摩拉菌等引 起的呼吸道感染。 犬：用于大肠杆菌与变形杆菌等引起的泌尿道感染。 (4) 用量：肌肉注射，一次量， 每公斤体重： 猪3-5mg, 牛1.1mg, 马2.2-4.4mg, 一日一次, 连用3日. 一日龄雏鸡0.1mg/只,第四代头孢菌素, 1992年开始陆续出现头
12、孢匹罗(cefopirome)、头孢匹肟(cefepime)、头孢唑兰(cefozopran)与头孢瑟利(cefoselis)等4种第四代头孢菌素。 与第三代比,抗菌谱更广,对G+球菌作用增强.与内酰胺酶的亲和力更低，对其更稳定，对细菌细胞膜的穿透性更强。 结构特征: 在主核的7位连有2 氨基噻唑 甲氧亚胺基乙酰基侧链。 3位存在的季胺基团与分子中的羧基形成内盐。,性能特征: 对有高度亲和力。 可通过-性菌外膜孔道迅速扩散到细菌间质并维持高浓度。 具有较低的 内酰胺酶亲和性与诱导性,对染色体介导的和部分质粒介导的内酰胺酶稳定。因而对+菌、-菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性,与第三代头孢菌素相比,增强
13、了抗+菌活性,特别对链球菌、肺炎球菌等有很强活性,头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用,头孢瑟利还有较强的抗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)活性。,近年研究的主要动向 具备的条件： 对细菌的渗透性好； 对内酰胺酶高度稳定； 青霉素结合蛋白的亲和性强。,提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌与厌氧菌活性，寻找新一代头孢菌素 大力发展口服头孢菌素：E-1101、LB-10827、S-1090和前药型的HR-916、KY-020、SC-004、SPD-135、Ro41-3399等不仅口服吸收好，半衰期也有延长。 研究开发对耐药菌有效的品种 研究开发长效头孢菌,D、其他-内酰胺类抗生素,
14、近二十余年来相继发现一些主核结构不同于传 统的青霉烷与头孢烯的抗生素， 如氧青霉烷、 青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯、单 环-内酰胺等类化合物， 为非典型-内酰胺 类抗生素， 其中碳青霉烯与青霉烯类的抗菌性 能更具特色， 优异品种不断涌现， 已成为化疗 药物中不可忽视的一支新生力量。,20世纪90年代以前，头孢菌素已由第一代发展到第三代，抗菌谱陆续扩展，对-内酰胺酶的稳定性明显增强，各国使用的主要品种已有40余种。90年代上市的新头孢菌素共14种，按其性能，属于第三、四代的品种有11种，包括注射剂5种与口服剂6种。属于第二代的1种，第一代的2种，均为口服药。,碳青霉烯类：亚胺培南（Imi
15、penem）、帕尼培南（ Panipenem）、美罗培南（meropenem） 头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢拉宗。 -内酰胺酶抑制药：克拉维酸，通过对-内酰 胺酶的抑制作用可使氨苄西林、阿莫西林、替卡西 林、头孢噻肟、头孢哌酮等不耐酶抗生素的抗菌谱 增广； 舒巴坦：青霉烷砜，半合成-内酰胺酶抑制剂。 氨苄西林+舒巴坦舒拉西林，头孢哌酮+舒巴 坦舒普深。 单环-内酰胺类：氨曲南 氧头孢烯类：拉氧头孢,碳青霉烯类Carbepenems,碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类-内酰 胺，抗菌活性强，对革兰氏阴性菌的作用点为 PBP2与3，对革兰氏阳性菌为PBP1与2，对铜绿假单胞菌外膜的透过性大，
16、最低抑菌浓度(MIC)与 最低杀菌浓度(MBC)非常接近，对革兰氏阴性菌 有一定抗生素后效应(PAE)， 与第三代头孢菌素 无交叉耐药性， 对多数-内酰胺酶稳定。,1976年发现链霉素菌(streptomyces cattleya)产 生的硫霉素(thienamycin)， 是第一个碳青霉 烯， 迅速发现多种链霉菌产生此类化合物。 不稳定， 极易分解失活。其中活性强的硫霉素经 化学修饰， 改进了稳定性， 其脒基衍生物亚胺培 南于1987年用于临床， 是当前评价最高的抗菌药 物之一。90年代陆续开始临床应用的还有培尼培 南与美洛培南， 百阿培南已完成临床评价。还有 10余种正在研究开发中。,碳青霉烯类抗生素的主要特征, 抗菌谱广:对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有效 G的作用点是PBP-2与PBP-3，G+为PBP-1与PBP-2， 对绿脓杆菌外膜通透力强 最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)近似 对革兰阴性菌有一定的抗生素后效应(PAE) 对大多数-内酰胺酶稳定， 对超广谱-内酰胺酶(ESBL)亦稳定 有的品种可被肾脱氢肽酶(DHP-)分解 有的品种可与-氨基丁酸(GABA)受体结合， 有一定中枢神经毒性,
