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1、全科角度 对哮喘的理解和管理,2460年前描述 制衣人,钓鱼人,炼金术士,“嗨！有人呼吸急！”-古希腊文aazein逐渐演变为英文asthma,Bernardino Ramazzini （16331714） 职业医学之父 意大利曾为其发行纪念邮票,2003年10月15日，意大利邮政为Bernardino Ramazzini发行邮票。三百年前， 他在1700年的著作工作者的疾病开创了职业卫生学的先河。这本书中提到了哮喘和有机粉尘之间的关连。 在这部著作中，Ramazzini认为工作中出现的剧烈和不规则的动作以及不自然的姿势和姿态都会使身体的自然结构受到损伤，从而逐渐发展成为严重的病患。在这部书中
2、，他描写了42种职业病。这枚邮票规格为40 x 30 mm，齿孔为13X13-1/4度，面值为.41欧元，一版50枚，发行量为350万枚，由意大利国立印刷造币公司印制。,遗传与哮喘,凡过敏性疾病常有家族遗传性 发病年龄越小，家族史越明显 不遵守孟德尔规律，但家族集聚现象明显,性格/心理与哮喘,负性情绪是重症哮喘死亡的最大风险因子 情绪特征：波动大; 易兴奋 人格特点: 依赖顺从、缺乏自信、易受暗示68%的患者有焦虑, 66%有抑郁 。22. 6%有恐惧症状,9. 7%符合恐惧症的诊断标准,全科角度对哮喘病因的理解,“始基作用”-生物因素“推波助澜作用”-心理因素“扳机作用”-社会因素,这些病因
3、到底是如何引起哮喘的呢？,机理一：（公元130-200年 ）希腊解剖医师盖伦Galen首次提出 -哮喘是支气管狭窄造成的,正常,哮喘时,上皮细胞,黏膜下层,平滑肌肥厚,气道腔,虽然知道哮喘是支气管狭窄引起的，但因为没有发现支气管扩张剂， 故哮喘经历了2000多年的“烟熏”“火燎”“食疗”“饮疗”时代,直到1889年 德国人Kossel（诺贝尔奖） 从茶叶中首次发现茶碱,紧接着 约10年后 另一个德国人用化学的方法人工合出茶碱,O RC N CH3 N C CHN-7为其功能基团O C C NNCH3,1922年 Herrmann发现了茶碱有支气管舒张作用,50年代 中国也开始用茶碱治疗哮喘及肺
4、心病,机理二: 小气道的特殊炎症 100多年前（据机理一提出大约1000多年后） Osler -现代临床医学之父 -这个划时代的发现，被忽略了60多年！近50年人们才开始逐渐重视！ 奥斯勒（William Osler；18491919）加拿大人 1903年报道奥斯勒氏病： 1908年报道奥斯勒结节： 约翰霍普金斯医学院Johns Hopkins medical collage创始人 美国有两家医院的病房以他的名字命名，叫“奥斯勒病房” Osler Ward,上皮损伤,炎症细胞浸润,血管扩张,黏液腺肥大,水肿,黏液,基膜增厚,NAEP, Expert Panel Report. Guidelin
5、es for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991.,气道平滑肌,哮喘时的气道形态学改变,正常人 哮喘患者,气道粘膜的镜下发现：淋巴细胞肥大细胞嗜酸性粒细胞等,IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,IFN-,PGD2,histamine,IL-1,PAF
6、,chemokines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,MPO,O species,BIP,IL-8,LTB-
7、4,LTC-4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I, II, V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,LTC-4,MCP-3,IL-4,IL-6,IL-10,LTD-4,O2,PDGF-B,ECP,IL-5,IL-8,HB-EGF,TGF,GM-CSF,TXB-2,RANTES,TNF-,IL-3
8、,IL-1,EDP,MBP,15-HETE,IL-2,PAF,0 species,IFN-,IL-13,MIP-1,CR-3,EDN,ICAM-1,MCP-2,MCP-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,iNOS,PAF,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1,TNF-,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-,RANTES,IL-3,GM-CSF,0 species,IL-8,protease,MCP-1,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2,PGE2,IGF-I,CGRP,FGF,IL-16,IL
9、-8,CPLA2,adhesion molecules,GRO-,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1,TNF-,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13 HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,IL-10,MIP-1,ICAM-1,RANTES,cytokines,eotaxin,GM-CSF,IL-8,MCP-1,PGE2,MCP-2,MCP-3,MCP-3,MIP-1,NO,IL-1,TNF-,eotaxin,PGE2,IFN-,RANTES,IL-3,0 species,IL-2,TXA2,IL-8,cytokines,IL-6,IL-10,
10、IL-12,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,IFN-,B细胞,树突状细胞,肥大细胞,嗜酸性细胞,神经细胞,神经激肽,肌成纤维细胞,嗜碱性细胞,嗜中性细胞,内皮细胞,成纤维细胞,平滑肌细胞,巨噬细胞,上皮细胞,ICS+LABA 介质释放调节,单核细胞,许多的细胞及组分在哮喘疾病中起作用,淋巴细胞是主要的调控细胞 嗜酸粒细胞是主要的效应细胞 Th1/Th2细胞因子失衡,粘液分泌过多,嗜酸性细胞,肥大细胞,抗原,Th2 细胞,血管扩张 新血管形成,血浆渗出 水肿形成,中性粒细胞,粘 液 栓,巨噬细胞/ 树突状细胞,平滑肌收缩 肥大 / 增生,胆碱能反射,上皮脱落,上皮纤维化,感觉神
11、经激活,神经激活,机理复杂：1，不仅有变态反应，慢性炎症（炎性细胞、细胞因子、炎性介质参与） 2，还有神经机制：神经激肽参与调节.,Barnes PJ,将内部各因素间千丝万缕、复杂交互作用造成的结果， 简化为两部分：,一：炎症；,二：狭窄,狭窄,炎症,Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002,症状,肺功能受损,气道狭窄 （气道高反应性）,气道炎症 （黏液分泌 水肿 血浆渗出）,生物，心理，社会因素,全科角度对哮喘的理解：发病金字塔,哮喘的治疗 解读：GINA2010( Global strategy for asthma management and pr
12、evention),1千多年前就发现了 哮喘的机理（之一）是：支气管堵塞,针对性治疗就是用支气管扩张剂： -茶碱,以后又陆陆续续发现了一些其他 更重要的支气管扩张剂：-2受体激动剂、抗胆碱类等 （附：发现时间不详，谁知道谁告诉我！谢）,通过历史的轨迹让我们知道了,支气管扩张剂的种类,茶碱类 氨茶碱 茶碱缓释胶囊（Theophylline Sustained-release Cap） 抗胆碱类 Ipratropium Tiotropium 2受体激动剂,有速效的：沙丁胺醇（salbutamol）气雾剂和特布他林（terbutaline）口服片,有长效的：目前最常用的是salmaterol（沙美特
13、罗）和Formoterol（福莫特罗）,针对特异性炎症（机理二）的治疗-激素,1927年Rogoff和stewart，真切地证明了皮质激素的存在，这个被俗称为：“美国仙丹”的药物从此被尝试性用来治疗各种疾病（包括哮喘），并取得了非常好的效果！,气道狭窄,气道炎症,Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002,GINA2010,ICS,LABA,吸入激素与吸入长效2受体激动剂联合治疗 +是今后15年哮喘的最佳治疗方案+,b2激动剂增高细胞内cAMP水平，可激活蛋白激酶A（PKA）及有丝分裂素活化蛋白激酶(MAPK)，从而加速糖皮质激素受体核转移,b2激动剂,b2
14、-受体,皮质激素,GRE,胞核,类固醇反应基因,mRNA,蛋白质,皮质激素受体,热休克 蛋白90,MAPK,蛋白激酶A, cyclic AMP,皮质激素 与 2-激动剂的相互作用,糖皮质激素防止和逆转2-受体下调，增强儿茶酚胺对2-受体的作用2-受体激动剂活化糖皮质激素受体，加速糖皮质激素受体核转移二者具有协同及互补作用，是治疗哮喘的优良组合,糖皮质激素与2-受体激动剂的相互作用,哮喘药物治疗的演变进展,哮喘药物治疗小结,1，激素：氟替卡松气雾剂 1喷 qdbid 倍氯米松气雾剂 布地奈德气雾剂-每天定时吸,2，支气管扩张剂：茶碱缓释胶囊Theophylline Sustained Release Cap 200mg qdbid,3，白三烯受体拮抗剂：(一个特别的炎性因子“白三烯”-既是炎症因子，也有强烈的支气管收缩作用 ）孟鲁司特钠片Montelukast Tab 10mg/ 1片 QN,沙丁胺醇气雾剂Salbutamol Aerosol -急性发作时按需喷吸,色甘酸钠,酮替芬,抗IgE单抗（Xolair）,吸入短效2：,5，其他：,-CVA、季节性哮喘,
