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1、华中科技大学同济医学院协和医院 传染病学教研室 何生松,病毒性肝炎,病毒性肝炎的分类,黄热病毒（YFV） EB病毒（EBV） 巨细胞病毒（CMV） 单纯疱疹病毒（HSV） 风疹病毒(RV),能引起肝功能损害的病毒有很多：,它们均非嗜肝病毒,所致肝损害为继发性,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎。,目前已知的嗜肝病毒有五种：HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、HDV（丁）和HEV（戊）。,庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C） TT病毒（TTV）,？,甲 肝, HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于小RNA病 毒科肝炎病毒属,病毒形态：,1973年，Feinstone等采用免疫电
2、镜首次观察到该病毒。,病毒直径27 nm，无囊膜，为正20面体球形颗粒,一 . 病原学 (一)、甲型病毒性肝炎,Hepatitis A Virus,图 粪便中HAV颗粒,3 -非编码区：与HAV-RNA稳定性有关 5-非编码区：HAV-RNA识别和结合宿主肝细胞胞浆核蛋白体 P1A区：HAV免疫活性抗原决定族 P2C区：参与病毒转录 P3B区：参与病毒组装 P3D区：HAV-RNA多聚酶,图 HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构,甲型肝炎血清抗-HAV曲线,甲 肝,HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活,HAV 传染性高于 HEV，发病有家庭聚集现象,100 加热 5 分钟可使病毒灭活,抵抗力：
3、,病毒分型和抗原抗体系统：,HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统,抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标,抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志,病原学：HBV结构,HBV颗粒形式 小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成柱状颗粒，直径约22nm，长度约1001 000nm，由小球形颗粒组成大球形颗粒（Dane颗粒），完整的病毒体，直径42nm 包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚7nm 核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP,图 HBsAg的发现者Blumberg教授,1. HBV形态结构,大球形颗粒（D
4、ane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,图 血液中HBV颗粒电镜图,Dane颗粒（完整的病毒）形态,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,2. HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白 pre-S2 pre-S2蛋白 S HBsAg pre-C HBeAg C HBcAg P DNAP X HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,图 HBV基因组结构图,病原学：HBV DNA及其编码抗原,约3.2kb，环状部分双股DNA 4个开放读码区（
5、S、C、P、X 区） S区：前S1、前S2、S基因前S1、前S2蛋白、HBsAg C区：编码HBcAg 前C区：编码HBeAg P区：编码DNAP X区：编码HBxAg 反式激活病毒和细胞转录 传染性标志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定）,乙 肝,HBV血清标志物及其临床意义,（1）HBsAg,出现时间：HBV感染后26个月（潜伏期）,持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性,曾用名：HA、澳抗,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞 DNA,持续表达,“空心汤团”,HBs
6、Ag,乙 肝,HBsAg 的亚型,adr,adw,ayr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,乙 肝,（2）抗-HBs,出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后,（空白期 或 窗口期）,抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着HBV感染进入恢复期,抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。,乙 肝,（3）HBeAg,HBeAg是HBcAg的降解产物,HBV C基因,前C区,C 区,前C / C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 达,切割、加工,分泌到细胞外,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,HBeAg是病毒复制和传染性的标
7、志,血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率 为92%左右,乙 肝,（4）抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,（5）HBcAg,乙 肝,HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中，到血液中即被降解为HBeAg。,一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc,（6）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“有过”
8、HBV感染者均可阳性,HBcAg的免疫原性最强,持续时间：618个月,可终身阳性,（6）HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、PCR法,（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志,HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水 平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,图 HBV在肝细胞中的复制周期,SHBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前S2; LHBsAg: HBsAg+前S2+前S1,.,HBV标志物的俗称,“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+
9、） “小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+） “大小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+） “小二阳”： HBsAg、抗-HBc（+）,HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北欧、西欧、美国 B型 东南亚 C型 远东 D型 地中海区、中东、印度 E型 南美、中美、印度 G型 美国、法国 H型 墨西哥、南美 我国 北方以C型为主，南方以B型为主,HBV基因型（AH）：临床重要性,Conjeevaram HS, et al. J Hepatology 2003,38:S90 Zhou Xia，Wang YM， on publication,重要性远超过HBs
10、Ag血清型 自发HBeAg血清学转换：B型多于C型 肝病活动及肝硬化： C型多于B型，常见混合型（B+C型） 对IFN应答： B型优于C型 对NAs应答： 新近发现对LAM B型优于C型,急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化,典型HBV感染后转为慢性携带状态时 各项病毒标记物间的关系,新生儿HBV感染,儿童及成年人HBV感染,黄疸型肝炎,急性HBV感染 （2%）,慢性HBV感染 （98%）,慢性迁延性肝炎,亚临床肝炎,暴发性肝炎,慢性活动性肝炎,轻微慢性肝炎 或无症状慢性 HBsAg携带者,黄疸型肝炎,急性HBV感染 （90%）,慢性HBV感染 （10%）,慢性迁延性肝炎,亚临床肝炎,暴
11、发性肝炎,慢性活动性肝炎,轻微慢性肝炎 或无症状慢性 HBsAg携带者,新生儿及儿童/成人HBV感染自然史,(三)、丙型病毒性肝炎,丙 肝,丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型,HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒,原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”,1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩 血清中成功克隆出与HCV RNA互补的cDNA。,HCV为单股正链RNA病毒，可能属黄病毒属,病原学：丙型肝炎病毒（HCV）,又称输血后或体液传播型NANB病毒 1989年命名为HCV 黄病毒（Flavivirus）科HCV属 直径55nm，球形颗粒，有包膜 核心部分：直径
12、33nm，含9.5kb单股正链RNA基因组 基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分）- Simmonds分型（16型） 中国1a、1b、2a、6（香港） 易感动物：黑猩猩、树鼩（尚未确定）,图 HCV病毒 电镜及模式图,丙肝病毒（HCV）结构基因区非结构区（non structural NS）血清免疫诊断试剂5-1-1多肽、C100多肽基因分别位于NS4和NS3-NS4之间,C区(core protein)M区(Matrix),E区(Envelope protein),图 HCV基因组和聚蛋白表达,HCV基因组和聚蛋白表达,Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med.
13、2001;345:41-52.,注：bp碱基对 NT核甘酸 图中标出了5-1-1多肽和C100多肽的相应位置,HCV基因组结构,NS1：可能是HCV的可溶性补体结合抗原 ； NS3：为HCV-RNA螺旋酶和蛋白酶，具有 免疫原性； NS5：为RNA多聚酶,HCV基因功能及分型,HCV基因型：10个 基因分型 （6个型，若干亚型）我国北方以2a、南方1b为主，香港以6a为主,丙 肝,抗-HCV,目前尚无法检测HCV的抗原成份。,抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志,感染后时间急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过,(四)、丁型病毒性肝炎,丁 肝,HDV，又称因子。为单股负链RNA病毒。,H
14、DV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。,1. HDV形态：,直径：3537 nm,表面包裹HBsAg,核心为HDV RNA和 HDAg,病原学：丁型肝炎病毒（HDV）,呈球形，直径3537nm，单股环状闭合RNA，1.68kb 缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能复制 定位于肝细胞核内 在血液中由HBsAg所包被 HDVM：HDAg、抗-HD IgM、抗-HD IgG和HDV RNA 易感动物：黑猩猩、树鼩（？）,图 HDV病毒电镜,Hepatitis D （Delta） Virus,HBsAg,RNA,d antigen,丁 肝,2. HDAg和抗-HDV,HDAg是HDV感染的直
15、接标志,抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志,抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志,慢性HDV感染时，两种抗体可长期共存,戊 肝,(五)、戊型病毒性肝炎, 戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎, HEV为单股线状正链 RNA病毒，现暂归类于嵌杯病毒科。, 其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类似，不转为慢性。, 抗-HEV：,抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值,抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查,病原学：戊型肝炎病毒（HEV）,肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒 1989年命名为HEV 萼状病毒（Calicivirus）科 呈球状，无包膜，直径3234nm 单股正链RNA，全长7.5kb，分结构区和非结构区，有3个ORF 2个亚型：缅甸和中国，墨西哥 肝细胞内复制，通过胆汁排出 动物模型：多种猴类 初代猕猴肝细胞培养HEV获得成功,
