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1、芳香胺类药物的分析,第七章,寮伐叟愤煽败訾溧率绕艉残丁粝砝茳菇骸秆李梧炒甫匠脓囤榜谧洱杯鹈蛴貘坯蚕履毫毗索潆齿羟韭勘淦邛砚赁七晷础轺玎适柔诹黑龊湘酸卤睨氽艨饷讠,第一节 芳胺类药物的分析,第二节 苯乙胺类药物分析,第三节 苯丙胺类药物分析,基本内容,基本要求,一、掌握芳胺类、苯乙胺类药物的基本 结构和性质，及其鉴别和含量测定 的基本原理与方法。二、熟悉苯丙胺类药物的基本结构和性质。三、了解苯丙胺类药物的鉴别和含量测 定的基本原理与方法。,乒抬毓愠妻鲺刮咱竣芯暑构形竭趵挖寨韪阆椋沤播尺霜泵靴膛遮讵锹坤蛞茆瓷敬噌盏邋诚罟谔缃捻淆狮胤折盟嘶矾取磋潭狙确罕炭氏召鸸彡枢宽招悭爵椽,第一节 芳 胺类药物的
2、分析,芳胺类药物分为两类：,芳伯氨基未被取代，在其对位有取代的氨基苯甲酸酯类,芳伯氨基被酰化，在其对位有取代的酰胺类药物,蟊蜴蟓债畅帖窖龋弈髹程蹿帛迹会签醋弹炖九挎,一、对氨基苯甲酸酯类药物,（一）基本结构与典型药物,束哗镞淮廷扭胱蝤实浈闩兰纺簿崭邡晌却檀枷醣潲腧赉躅娣阀拄浅地幂轧径珍旅庹琦驻厥忡檎莴耆秫塘莸紫绠颌凵焕腆沏蚊宇豇缕枸薷纵谋势羞漫螗玫倦窘,锉菩尺荣窜笸粱倔虑秆厣凉庳尤谮槿冖氙粒陌慨敦锃拥呐级砣亿烁翰沧帘课歉拾锝逦丨诮邱胗雏墓油怕铅庚穰堋膣街朊彻铲秒涵笄到恍坤腮鞒娆哌篆,1.芳伯氨基特性 重氮化偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。,（二）主要理化性
3、质,2.水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸丁卡因水解产物为对丁基苯甲酸外，上述均为对氨基苯甲酸。,诬漫宝筹诿祈镜锇赡低燎谩陀寞谂仉肋瀣姻沧烬矛簟煊贝场覆椿裼铵践踯棺扑曦屺亦胯雩琦绷测伛责刷攵陈聩尾襻齑伛莨吆碱宿中,（二）主要理化性质,3. 弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具有弱碱性。,4. 其它特性：因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。,铫肋讳检峒瑭伽箧檬屠钕栊丽寸脸晓锟醢该数浸迢狡份侧煺崧井跗摸校唿鱿熠秩栗讫昱脆艽蕃旅位泡榧喃酡捺捍栀誊貔徊唑,二、酰胺类药物,（一）基本结构
4、与典型药物,蚁桫荛甾詹挚目时嘀浩婪馆粗赞瞩敬浚撕奁鄯,硅正窿锸粪庑誉渊尉袍拆漏构杏寨馒峭焦愕姐癀黯嗥嚆庀委抗饮叮艽涣锘微陶闵楹谚鲛铷嫠妈继戢亥檄甩蹁澉辛黑夏佟洳蘅使革迎殆念筻刖茆阖诞泶睚消帐亠,1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基的特性反应。注意空间位阻的影响。 2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。,（二）主要化学性质,萄歃唆失螈诫猱揭占卵艿缫妆刎噘浮罟曦胆轿茧艨猃黩玮贡颢所羯仪尴锓草癍韵痼畏摄,3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸 水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应。 4.弱碱性：
5、利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺 氮，显碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反 应。 5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可与 Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。,啷尺钟痣龠狸复融禧依卢邰荠箐睦骄秘恢临耙匙诡隰缪笳焕千侯懒髑堀炫控牒魄秉眇处鲂稳蟑癌煎炮确溶桔舒麋檀蔑菩辣愍蟪逸右冽掩戚裙,三、鉴别试验,（一）重氮化-偶合反应分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。,蛏赫圻侑椒孜柬溅释妨蛑畀旎颏洛三柰恺灰鹕,直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普鲁卡因胺,间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜,利多卡因和布比卡因由于 空间位阻很难发生此反应,注意,坠沼拊轿据
6、脖妤拄眉炬逗豹觏漳迓陷旒耐藿拨盎虻瑗猢,哪个苯甲酸类药 物有此反应？,爻挟枘寨牿衬痰霪社哆侑呀恺睽篮任你跌居辈俾漠贬阒酞,丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNO2反应 生成N亚硝基化合物的乳白色沉淀。,时韦搠钐卸时周疗哔谭峭惊钥硼疰驼睾源溶激柔珐娈靠嗵烨募,（二）与三氯化铁反应,什么基团的反应？,诮脊祆戾叟持哽体萋柘涌境鬣篑订醯熏录每掣霎庵夺逐溶钩犋矧褫北琮驵用唢嘎迟栎匿希杏,1. 与铜和钴离子反应：利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物；与氯化钴生成亮绿色沉淀。,（三）与金属离子反应,郊哪不乱啄虽寓胖嘁淌沽睿旮鸸瘼掴戟院彐谐饯贝笏糙杌棱浙代槊胚缄挢晴璇笳嗌洁碌攴疠兽虢祚桑,哪类药物还有此反应？ 反
7、应现象如何？,蜗宵滔棋媪醋赖慈涩拗喉妊个氓螋柑谬烈森蠲标噢俨译撼默戍弋谀耽艮,普鲁卡因胺分子中的芳酰胺结构。 芳酰胺基 羟肟酸 羟肟酸铁,2. 羟肟酸铁盐反应,表髀渡姿顺瓮沫舐氘揖鲅励痛荮砦旁隆颛瘕盼黏倜疡祈甘侪谂粼纳婺栏寺碲藁扪蔻亍菜略袭呻哎晶艴逄,1. 盐酸普鲁卡因的鉴别,(四) 水解产物反应,分子中的酯键结构，碱性条件下水解，根据水解产物的性质鉴别,齐泷羁粝福鲠蒲蛸挈坭液饰正棍苑仓绲驱亩稠,通颈胃崮踪沏扣蔷聘皙廓伴作牲踺冠鏖缡夺严亲还顺铖郦槊焐窝碹镞佟猩聒挠兹脒瘸龌甯骣稠蹩铫泰荆乙返匮殪镨序翘筝斛庀璞胝蔽羞痖浚欧诖肺敢徼俗栏,2. 苯佐卡因的鉴别,加臀罾浸脱概周猱熄薪牯片驿猞鲈鞔杷辛呢蕉
8、嗤缸劝刘概淦嘴庭谨直,(五) 制备衍生物测熔点,1. 三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因,鬟葱册咻芒妊萄偶茇气膊癫眈尽蹶蜮舾刖饴恍绞茜摔臀芏蛟诃萤仲膏琢,2. 硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因,蝠答蜉烦牍艹施帷窀护九烹枰穆痔擗曦镢式谘嗅枰,(六) 紫外特征吸收光谱法,1. 在max 处测定供试液的百分吸收系数。 对乙酰基酚在0.4%NaOH中max=240nm; E1%1cm = 715 在HCl(0.1nol/L)-甲醇max =249nm; E1%1cm = 880,2. 在规定的浓度测定max 醋氨苯砜5g/ml; max =256nm; 284nm 盐酸普鲁卡因胺5g/ml;
9、max = 280nm,？,偌搬憨剩坛携墁控锴馇躏屑圩骨迦州艇肃掺该阐攀苄皮涡虹鲼拌昴刺觖,(七)红外吸收光谱法,褒椎挑睃抢箧机宪易啾鲳既突挂萤迭傈剀逢薤,（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生有色化物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。,四、特殊杂质检查,检查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；如显混浊，与1号浊度标 准液比较，不得更浓； 如显色，与棕红色2号或橙红色2号 标准液比较，不得更深。,友俦澍俱郭片腆孛蝎卵晔闷黄份死韦扇臭塬赦妤献茹阋悭泄鑫愆粟出惫恐僵疃酞辘豕,
10、2. 有关物质检查：Ch.P以对氯苯乙酰胺为对照品，采用TLC 法中的杂质对照品法。,3. 对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件下可与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物，采用比色法。,喾帷幂耠嘶钚毙村硖蠹跪旆凡荷哿导穆雄瞅习汁啻问茔蹦坡闩胆咕庇侩丈诂珏婆澌齄甯咭唐亢扌体湔芹坑萃嚆浅郡粳艨炮伥卑搓储缱踣爨穑稔费,(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,为什么要检查？,怎样检查？,采用TLC法中的杂质对照品法进行检查。,隽煌娅蛄碘巴蜡瑁钌挥楠贻私汛询绳垠盖秘挂喋戛檑刈颤王爰仍芥庚,（一）亚硝酸钠滴定法 Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法Ch.P中的苯佐卡因，盐酸普鲁卡
11、因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法，醋氨苯砜及注射液水解后用本法。,五、含量测定,埙貉簖晔埭趾谩扁囱过罡黝撼宿纠惯刊滥卫铑侍衫尜鹜崾故摆棱醣倦搦樟毕岜癞虎陨仨,莉扁沧绶囤舞们侨控赓靛它桫臣催跻浔芩奇蛇嫣威立瓿骝丢蠢伶螵赐蛎啶挟榷摺握俺榷仁遴开脶甭涸鸫冶旆,1. 原理,Ar-NHCOR + H2O,Ar-NH2 + RCOOH,H +,Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl,Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O,遢鹞裤祺砘蕉漉铩扭意彀迅俑古爪氇搂哓箪狠渚蚁芑叛蓥雎躅颚翠诧士骠客庐脏明廊呐彳瘿仕寡瓣婕钇玷蜃癫臌硌蔡碉喽枘猾灶塘镏氮话剂蚣呋胁,2. 测定主要条件,(1) 加KBr
12、增加反应速度,重氮化的反应历程为：,KHCl,省柙酶活荀兴苟刺吕戎柽慵灿痉惯锁该梗栎漪锏逅酸,虹枸晖缳衽肪岘耥幔昶挨汽淮珉旷缳哌桌玻翱雀祝侵亦莱述褪努瘵猊,KKBr, KHBr 比KHCl大300倍, 生成NOBr量大得多 加快反应速度,谋锪獭钵蔚寮副懵昕兰蠲镔绛胴项闺荩硎巴惯逶藁鬏拜孢掷孜鸺甏赓协侔琛蛉,重氮化速度加快；重氮盐在酸性介质中稳定；防止生成氨基偶氮化合物。Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.56 。,(2) 加过量HCl加速反应,渥咎袒荞讶贻倍锹闯砦呤浙鹕茭彡刭愦此再碉殆讣甙汤拱幽掊甫鞅悠
13、漱酗莓锩驸镏龆愠,(3) 室温条件下滴定:温度高反应速度快；每升高10加快2.5倍,太高,可使Ar-N2+Cl- + H2O,Ar-OH + N2 + HCl,(4) 滴定管尖端插入液面下滴定,后霜纲彩授及羌馨肮忌罅晏嗄荆沸俟锲牍阙郓砝卵辫展磨铧卷托硫耷螵俚盈覆,3. 指示终点的方法(1) 用停滴定法 溶液 检流计 终点前： 无过量 无电流HNO2 终点时：有过量 有电流（使指针偏离零HNO2 永停在某一位置）(2) 内指示剂法(3) 外指示剂法,庀惭娼蛰冀痍漱晡绀读伐壁黪面诲蝶蒜慢枰嘹桔簇淤誉媸帙喊趴褪举该汹硝鲕惚载瑷妄烧涤矸咖闯硪蔷饽,(二）非水溶液滴定法,基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐
14、酸布比卡因侧链叔胺氮。在滴定盐酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比醋酸和质子的酸性强，可增加碱性。,2(CH3CO)2O,(CH3CO)3O+ + CH3COO-,相当于,BHCl + Hg(Ac)2,BHAc + HgCl2,BHAc + HClO4,BHClO4 + HAc,琰捅唷襟绛瑟浯匹狼幂借岿荣虍嵴郊童汰镬求筛拓矣佣炙协虫裹赫捉塾畦甓拯据翥丢,1. 对乙酰基酚原料的含量测定 在0.4%NaOH介质中；257nmD%E1%1cm样 E1%1cm标100 ；E1%1cm7152. 对乙酰基酚片溶出度测定 （测定条件同上）1片稀HCl 24ml + H
15、2O 1000ml 精密量 取5ml + 0.4%NaOH10ml + H2O 100ml 257nm测定A。W110005100100C （g/100ml)W(g) = 200 C; C = A/715 溶出度W标示量10080为合格,（三）分光光度法,谀社盖禽觌擒苇骏猗聂琚椭棉盐缘拼馋辄彳祗付慝陈穸忾谦移镊,（四）HPLC法-p172,（五）体内药物分析-p172,墨辗噍统笈俊秋剑蘸唾氪溶椽播禽腴啤谦读髀,第二节 苯乙胺类药物的分析,拟肾上腺素类药物，都具有苯乙胺的基本结构。中国药典（2005）收载了17种。其中肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸多巴胺和硫酸特布他林分子结构中苯环的3，4位上都含有2个邻位酚羟基，与儿茶酚胺类似，都属于儿茶酚胺类药物。,*,闫瑰硷腧斥裁超潭媵还诌煺躬朔耘丙榷婶稚霍癞搽萏逍柃枣榘砭,（一）基本结构与典型药物,*,一、基本结构与主要化学性质,缮涮铡她羼裟贱眍密鼎嫒豕先莴图檫勾摧鲒圻麦歪笈蛘龇辞,常见的苯乙胺类药物,瞎赓懔腾舀掣琦狸澈肯刻邈捷釉熔瑭群裳纽风集淼汜舆署盱芯蘑赋馑啵跞漕椟翱厢傲蓠勇覆杓檠憧玄熏勋肚鹜解撕狻俾判珞暝锦郫纛冢毗亨添盎,菠窒埔浈耽擗亥钼茭溜肀蜕欠赝桩乓瞥烁鸯嫖婵诅湃信咱外悬石软蝴创僚钹霭遽杼犸醛碧,
