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1、抗结核药物常见不良反应 观察与处理,中国CDC结核病预防控制中心周林,框架,一、不良反应基本概念 二、抗结核药物常见不良反应 三、抗结核药品不良反应处理原则 四、抗结核药品不良反应预防,一、不良反应基本概念,（一）定义 1、不良事件（Adverse Effects，AE） 是指患者或临床试验受试者接受一种治疗后出现的不良医学表现，但并不一定与该治疗有因果关系。 2、药品不良事件（Adverse Drug Effects，ADE） 是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。,3、药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR） 指合格药品在正常用法用量下出
2、现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等 排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况,4、药源性疾病（Drug-induced disease） 是指药品不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性损害而出现的一组临床症状和体征 它不仅包括药物正常用量情况下所发生的ADR，而且包括超量、误服、错误及不正常使用药物所引起的疾病。,（二）药物不良反应的发生率,住院病人：10%-20% 住院死亡病例：因药物不良反应0.24%-2.9% 因药物不良反应而住院的病人：0.3%-5.0%。,（三）药品不良反应
3、分类,1、根据病因学，药物不良反应可分为A、B、C三种类型。 （1）A型药物不良反应：又称剂量相关性不良反应。由药物本身或代谢物引起，为固有药理作用增强或持续所致。 包括药物的副作用、毒性作用、继发反应、首剂效应、后遗作用等。 抗结核药的多数不良反应属于此类，发生率高但程度一般较轻，相对容易预测和处理。疗效与安全性的平衡？,（2）B型药物不良反应：又称剂量不相关的不良反应。与药物固有的正常药理作用无关，而与药物变性和人体特异体质有关。 包括变态反应、特异质反应等。 这类药品不良反应难于预测，发生率低，但危险性大、病死率高。 抗结核药中的链霉素、丁胺卡那霉素引起过敏性休克，即属此类反应。,（3）
4、C型药物不良反应：发病机制尚不清楚。多发生在长期用药后，难于预测。 目前尚不明确抗结核药是否存在此类不良反应。,2、ADR发生时间分类,从最后一次给药至首次出现ADE的时间 急性：0-60分钟；占4.3% 亚急性：1-24小时；占86.5% 潜伏性: 大于2天；占3.5%,3. 按严重程度分类一般将药物不良反应分为轻、中、重度三级 （1）轻度：轻微的反应或疾病，症状不发展，一般无须治疗。 （2）中度：症状明显，重要器官或系统有中度损害。,（3）严重不良反应：指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应,1引起死亡; 2致癌、致畸、致出生缺陷； 3对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残； 4
5、对器官功能产生永久损伤； 5导致住院或住院时间延长。,（四）不良反应的判断,1.抗结核治疗过程中病人出现的临床或功能异常，可能与抗结核药品有关，也可能无关。 有研究报告，在预防性化疗对象中一组服异烟肼，一组服安慰剂，结果服安慰剂一组中也有20%异常反应。,2.不良反应分析： 用药与不良反应有无合理的时间关系； 反应是否符合该药已知的不良反应类型； 停药或减量后，反应是否减轻或消失； 如再次用可疑药是否出现同样不良反应； 反应是否可用并用药，结核病进展，其他影响来解释。,1、报告范围 （1）新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反
6、应。 （2）进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品发生的所有不良反应。满5年的，报告该进口药品发生的新的和严重的不良反应。,（五）不良反应报告,2、报告时限 一般不良反应由单位药事委员会集中后，每季度上报一次。 新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告 死亡病例应该即时上报。 同一厂家、相近批号的同种药品出现3例或3例以上性质相同或相似的群体不良反应应立即向所在地的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。,二、抗结核药物常见不良反应,1、肝损害,引起肝损害的主要药物 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺，其次是乙胺
7、丁醇和氟喹诺酮类药。 肝损害定义： 间隔2周以上、连续2次检测ALT40U/L（正常值上限）或TB19mol/L（正常值上限）,严重程度分级： 1、肝功能异常：40U/LALT80U/L，患者无相关症状和体征。 2、轻度肝损害：80U/LALT120U/L，或38mol/LTB57mol/L，病人无症状或仅有轻微症状。 3、中度肝损害：120U/LALT200U/L，或57mol/LTB95mol/L；或80U/LALT120U/L和TB38mol/L（或伴有肝损害症状和体征）。 4、重度肝损害：肝酶明显升高,或/和TB95mol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。,5、肝衰
8、竭：以下客观检查（1）（2）或（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中具备两条。 （1） ALT200U/L（正常值上限5倍）； （2） 胆红素平均每天上升17mol/L； （3） 凝血酶原活动度40%； （4） 病人极度乏力、厌食、呕吐； （5） 肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深； （6） 出现腹水、浮肿、出血倾向； （7） 发病10天内出现精神症状； （8） 肝性脑病，肝肾功能衰竭。,临床表现 药物性肝炎，7080%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、肝肿大、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。 急性、亚急性肝衰竭，病情迅速
9、进展，极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死亡。 肝内胆汁淤积，全身一般情况尚好，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。 单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无明显症状。,临床处理 单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。 转氨酶3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。 转氨酶5ULN，有明显症状或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重
10、肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施。,2、胃肠道反应,常见药物 ：有利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、丙硫异烟胺及氟喹诺酮类。 临床表现：已排除因肝损害所致的恶心、呕吐，胸口烧灼感，腹胀、腹痛和腹泻；一般症状较轻，个别病人可引起胃炎、胃溃疡及出血。 高危因素：有胃炎、胃溃疡及胃部疾病史、胃肠功能紊乱、胃肠切除术后等。,临床处理 轻微症状可观察，可先采用改变用药方法，适当减少可疑药物剂量，和给予胃复安、抗酸药物等辅助治疗 反应严重，发生胃炎、胃溃疡或出血时应停用可疑药物，在严重呕吐、腹泻时要注意电解质监测，住院治疗。,3、神经系统损害,（1）第八对颅神经损害主要
11、药物：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。,临床表现 听力损害早期为双耳或单耳高频听力损失（40008000HZ），晚期影响低频（语言频率5002500HZ），也可发展为全频听力丧失。 听力损失有明显的延迟作，可在停药后继续发展。 前庭损害，显示前庭功能低下或丧失，表现眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步太不稳等。,高危因素 高日剂量，与其他耳毒性药联用，高强度噪声环境，儿童、老年人，曾有听力异常史，有耳毒反应的家族史。 临床处理 主要是早期发现，及时停用有关药物，并予以对症和支持治疗，一般可给多种维生素、氨基酸、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸等，防止进一步发展，耳毒性往往是不可逆的。,
12、（2）视神经损害 主要药物：乙胺丁醇 临床表现： 早期表现眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等，视力下降不明显。 轴型视神经炎 中央纤维受损，表现视力下降，中心暗点，绿色视觉丧失，有时红色也受影响。 轴旁型视神经炎 周围纤维受损，表现视野缺损。 视网膜炎 表现视力下降，黄斑病变，视网膜下出血。,高危因素：应用乙胺丁醇剂量过大，原有视神经损害，糖尿病人等。 临床处理：早期发现及时停药，可用大剂量维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗。,（3）外周神经炎 主要药物：异烟肼、乙胺丁醇 临床表现：肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛、烧灼感，常为双侧对称 高危因素：营养不良、老年人、嗜酒、慢性肝病
13、、糖尿病患者，异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用时 临床处理：应用维生素B6（100200mg/日）和多种维生素及对症（非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚）,（4）中枢神经损害 主要药物：异烟肼、氟喹诺酮类，其次是丙硫异烟胺，(环丝氨酸)。 临床表现： 记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁。 诱发癫痫发作。 个别出现精神异常、幻觉等。,高危因素：精神病史和癫痫史、大剂量应用。 临床处理：轻者可对症治疗维生素B6、安定等，有精神症状时应停用有关药物，症状可逆转。,4、过敏反应,各种抗结核药物均可引起过敏反应。 临床表现： 型超敏反应（速发型），表现为过敏性休克、哮喘，血管性水肿、皮疹、腹泻等。主要药物为利福
14、平、链霉素、氟喹诺酮类。, 型反应（细胞毒型），表现在血液方面改变，血小板减少，白细胞减少，贫血等。主要药物为利福平、对氨基水杨酸。 型反应（免疫复合物型），表现为血清病样反应，发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、嗜酸细胞增多等。主要药物为利福平、对氨基水杨酸。 型反应（迟发型），表现为皮肤痒、丘疹等。各种抗结核药均可发生。,高危因素：有过敏史和药物过敏史，其次是有过敏反应家族史 临床处理 皮肤瘙痒、轻度皮疹，鼻炎症状，对症、抗过敏治疗，密切观察 高热、过敏性休克、中度以上皮疹、血小板严重减少等应立即停抗结核药物，应用肾上腺素、糖皮质激素、补液等治疗 皮疹分度 轻度:皮肤潮红，皮疹粟粒状 中度：
15、皮疹融合成片或皮肤溃破无渗液 重度：皮疹波及大腿内侧及臀部、腹股沟，或皮损有渗液、水疱、表皮增生,5、肾损害,主要药物：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。 临床表现：主要损伤肾小管引起蛋白尿，管型和血尿，严重的出现氮质血症甚至肾功衰竭。 高危因素：老年人、糖尿病和肾脏疾病。 临床处理：当发现尿检异常时，应先停药观察肾功能和尿常规，当肾功能不全时注意液体出入量平衡，适当应用利尿剂，必要时需透析疗法,6、血液系统损害,主要药物：利福平、异烟肼、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸。 临床表现：粒细胞减少、贫血、血小板减少，出、凝血时间和凝血酶原时间延长。 高危因素：有过敏反应史，间断用药（利福平），
16、血液系统疾病。 临床处理：根据具体情况予以短期糖皮质激素。鲨肝醇、利血生、铁剂、维生素B12、叶酸、维生素C等辅助治疗。,骨髓抑制分度（观察停药）,7、骨关节损害,主要药物：氟喹诺酮类、吡嗪酰胺。 临床表现：氟喹诺酮类主要是影响儿童软骨发育，引起骨关节损害。吡嗪酰胺影响尿酸排泄造成高尿酸血症，可出现痛风样关节痛和/或功能障碍。 高危因素：骨发育还不完全的儿童、少年，血尿酸增高者 临床处理：停氟喹诺酮药后对软骨影响消失，由吡嗪酰胺出现高尿酸血症时，首先调整饮食，不食引起尿酸增高的食物，如仍高出现关节痛时需停药,8、其他,卷曲霉素可致电解质紊乱，血钾、钙和镁降低，特别是可引起钾的降低； 丙硫异烟胺、对氨基水杨酸可引起甲状腺功能降低 丙硫异烟、氟喹诺酮、吡嗪酰胺可影响血糖水平； 丙硫异烟胺引起唾液增多。 药品添加剂引起不良反应（FDC）,
