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1、乳腺癌分子分型 与辅助化疗的优化选择,背 景,乳腺癌并非由单一基因导致 流行病学危险因素、临床转归及全身与局部治疗反映各异 单一模式的癌症治疗、预防策略以及生存期规划将被个体化替代 仅按临床特征分类已不能满足从本质认识该病这一要求，亦不能适应多种治疗手段的发展,分子分型的意义,乳腺癌为高度异质性疾病，分子分型反映疾病本身的基因类型，可提供重要的预后信息，并为治疗策略的选择提供参考 形成了对危险度分类（根据患者临床特征来确定）的良好补充 虽然分子分型最初是通过基因芯片分析判定的，但其中涉及的一些指标（ER、PR、HER2、Ki-67等）可以通过IHC等病理学检测方法来进行判定,乳腺癌分子分型与免
2、疫组化,GEP技术进行分子分型，但费用高，不易应用 以简单实用的IHC代替 IHC分类建议采用6种抗体组合进行乳腺癌分子分类：ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR、Ki-67 第12届St. Gallen专家组达成共识：采用Cheang等的4种标记IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）进行乳腺癌近似分子分型，特称为“临床病理分类”,乳腺癌分子分型与治疗选择,存在问题,几乎所有过去的临床试验均不是根据分子分型设计的，所有结果均来自于回顾性的亚组分析 IHC虽有诸多优点，如简单实用、敏感性与特异性高，但其最大问题是因检测的准确性受诸多因素影响致实验差异性大 目前尚缺乏统一的Ki-67检测
3、和评估的方案,目前临床根据危险度评估预后并选择方案,临床上综合运用多项临床病理学参数对乳腺癌患者进行分类，包括年龄、腋窝淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分类分级、浸润程度、激素受体情况及人表皮生长因子受体2(HER2)状态等 目前国际上流行的多种乳腺癌危险性分类评估方案，如St. Gallen标准，美国国立卫生研究所(NIH)公示标准、诺丁汉(Nottingham)预后指数和辅助在线(Adjuvant Online)等均综合运用了各种参数,低危险度 淋巴结阴性并具备所有以下特征 pT2cm 病理分级为1级 未侵犯肿瘤周边血管 无HER2/neu基因过表达或扩增 年龄35岁 中危险度: 淋巴结阴性并
4、至少具备以下特征中的一项 pT2cm 病理分级为23级 有肿瘤周边血管侵犯 HER2/neu基因过表达或扩增 年龄35岁 淋巴结阳性（13个淋巴结受累）和无HER2/neu基因过表达或扩增 高危险度: 淋巴结阳性（13个淋巴结受累）和HER2/neu基因过表达或扩增 淋巴结阳性（4个或4个以上淋巴结受累）,术后复发风险评估 （ST Gallen诊疗规范/CBCS指南）,根据不同风险度NCCN 推荐的化疗方案,中危,低危,高危,AC4T4（多西他赛） FEC3T3（多西他赛） TAC6（同时G-CSF支持） 密集化疗AC-P(2W),CAF6 CEF6 TC4,激素受体状态？ 不化疗？ CMF6
5、 AC46 EC46,2010 NCCN Guideline,紫杉类辅助化疗使早期乳腺癌(EBC)患者的 死亡风险一降再降,Peto R on behalf of EBCTCG Meta-analysis 2005-2006. Presented at SABCS 2007,70年代,80年代,90年代,BCIRG 001研究与GEICAM 9805研究： TAC vs. FAC,Martn M, et al. N Engl J Med. 2005;352:2302-2313. Martin M et al. Proc ASCO. 2008; 26(No 15S):16s. Abstract
6、542. Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,BCIRG 001 (N=1491) 淋巴结阳性 分层因素：淋巴结数量、研究中心 不采用G-CSF一级预防应用 主要终点：DFS,GEICAM 9805 (N=1059) 淋巴结阴性 分层因素：绝经状态、研究中心 G-CSF作为一级预防应用 主要终点：DFS,BCIRG 001:TAC较FAC显著改善了 淋巴结阳性早期乳腺癌的无病生存率,Martn M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,中位随访：120个月,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00
7、,0,12,24,36,48,60,TAC: 76%,FAC: 69%,随访时间(月),无病生存率,中位随访：55个月,降低复发风险 28%,HR=0.72 95%CI: 0.590.88 Log-rank P=0.001,BCIRG 001:主要亚组分析一致显示TAC组DFS优于FAC组(中位随访：120个月),DFS ITT,TAC 更佳,FAC 更佳,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,*Centrally confirmed Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,Hazard Ratio (95%CI),BCIRG 0
8、01:TAC较FAC显著延长淋巴结阳性 早期乳腺癌总生存期,降低死亡风险 30%,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,0,12,24,36,48,60,TAC: 87%,FAC: 81%,总生存率,HR=0.70 P=0.008,随访时间（月）,中位随访：55个月,Martin M et al. N Engl J Med. 2005;352:23022313; Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,72,84,96,108,120,HR=0.74 P=0.002,降低死亡风险 26%,中位随访：120个月,Martin M
9、 et al. Proc ASCO. 2008;26(No 15S):16s. Abstract 542.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,60,72,84,96,HR=0.67 95% CI, 0.480.94 分层 log-rank p=0.0181,TAC,91%,86%,FAC,无病生存率,随访时间(月),降低复发风险 33%,中位随访：67个月,GEICAM 9805:TAC较FAC显著改善了 高危、淋巴结阴性早期乳腺癌的无病生存率,87.8%,81.8%,降低复发风险 32%,HR=0.68 95% CI, 0.490.93,Martin
10、 M.N Eng J Med. 2010; 363: 2200-2210,中位随访：77个月,主要亚组分析一致显示TAC优于FAC,Martin M et al. Proc ASCO. 2008; 26(No 15S):16s. Abstract 542.,Hazard Ratio (95%CI),中位随访：67个月,TAC较FAC改善淋巴结阴性早期乳腺癌总生存,Martin M et al. Proc ASCO. 2008;26(No 15S):16s. Abstract 542.,TAC组死亡风险下降30% (HR 0.70; 95% CI, 0.411.22; P=0.21) 53 例死
11、亡 (TAC = 22, FAC = 31),入组患者仍在随访中,GEICAM 9805,中位随访：67个月,中位随访：77个月,TAC组死亡风险下降24% (HR 0.76; 95% CI, 0.451.26) 60 例死亡 (TAC = 26, FAC = 34),Martin M.N Eng J Med. 2010; 363: 2200-2210,多西他赛为基础的TAC方案 治疗早期高危乳腺癌,无论淋巴结状态都有效 阳性BCIRG 001 阴性GEICAM 9805（高危）, 最后一次化疗后4周内给予放疗 激素受体阳性的绝经后妇女在化疗结束后给予他莫西芬20mg/天，共5年,分层: 中心
12、 年龄: 或 50 淋巴结: 1-3; 4,Roch H et al. J Clin Oncol. 2006;24:5664-5671.,PACS01 研究:FEC vs FEC-D,5年无病生存率(DFS)， ITT,治疗组的总生存率（OS）ITT,概率,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,时间 (年),0,1,2,3,4,5,6,7,8,死亡事件 = 235 100 (10.0%) 135 (13.5%),3FEC100-3多西他赛: 5年总生存率 = 90.7%,6FEC100: 5年总生存率 = 86.7%,NSABP B-30,R,4 x TAC* q3w Taxote
13、re (75 mg/m2) Doxorubicin (50 mg/m2) Cyclophosphamide (500 mg/m2),4 x AT q3w Doxorubicin (50 mg/m2) Taxotere (75 mg/m2),4 x AC 4 x T q3w Doxorubicin (60 mg/m2) Cyclophosphamide (600 mg/m2) Taxotere (100 mg/m2),Number of positive nodes Tamoxifen (Y/N) Surgery and radiotherapy,N=5351,All patients rece
14、ived tamoxifen x 5 y,Median follow-up: 73 mo,*TAC x 4 not considered a standard regimen.,Swain et al. SABCS 2008. Abstract 75.,B-30: OS (Primary Endpoint),Mortality with ACT is decreased by 14%, which is a marginal benefit vs TAC (p=0.086) Mortality with ACT is significantly decreased by 17% vs AT (p=0.034) AT is as efficacious as TAC (p=0.67),Swain et al. SABCS 2008. Abstract 75.,N=1016 71% ER+ 48% N,4 x AC q3w 阿霉素 (60 mg/m2) 环磷酰胺 (600 mg/m2),n=510,入组标准: Stage I, II, 或 III 病人 所有ER+病人使用Tamoxifen 中位随访: 5.5 年,R,Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-87.,
