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1、自身免疫性肝炎,北京人和中医医院,目录,自身免疫性肝炎定义,定义：自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是3大自身免疫性肝病之一，另外2种是胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎。是一种病因不明的肝脏慢性炎症，伴高免疫球蛋白血症、循环自身抗体，其基本病理改变为肝小叶周围区有碎屑坏死，也可伴有桥接坏死，其间有明显的淋巴细胞和单核细胞浸润。此病多见于女性，男女比例约为1：4，任何年龄都可发病。常同时合并肝外自身免疫性疾病，免疫抑制剂治疗有效。AIH最主要的组织学改变是界面性肝炎(interface hepatitis)，汇管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入形成界面炎症。肝
2、小叶内可见肝细胞形成玫瑰花结(多个肝细胞围绕胆小管)和(或)点状、碎片状坏死。病情进展时也可出现桥接坏死甚至多小叶坏死，但汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿。几乎所有AIH都存在不同程度的纤维化，严重病例可出现肝硬化。,组织学表现,1)界面性肝炎：与门管区或纤维间隔相邻的肝细胞的坏死，称为界面性肝炎(interface hepatitis)或碎屑样坏死(piecemeal hepatitis)。其表现为界面肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，导致小叶界面呈“虫蛀”状，炎症细胞沿破坏的界面向小叶内延伸并包绕坏死的肝细胞。因病变严重程度的不同相邻区域会形成桥接坏死、亚大块坏死甚至大块坏死
3、。若病变进一步进展，坏死区网状纤维支架塌陷，间质细胞(如星状细胞等)增生，纤维间隔增宽，最终假小叶形成，演变为肝硬化。需要强调的是界面性肝炎对于AIH的诊断具有特征性而非特异性，它同样存在于其他慢性肝病，如病毒或药物导致的慢性肝炎，甚至胆汁淤积性肝病PBC中也可见界面性肝炎。因此诊断AIH需要结合临床资料。,2)淋巴-浆细胞浸润为主：门管区和门管区周围浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞和浆细胞。浆细胞主要见于门管区，有时也可出现在小叶内。然而将近1/3确诊AIH患者中可以表现为浆细胞稀少甚至缺失(3)。值得一提的是，局限于界板处的浆细胞聚集往往提示AIH而非病毒性肝炎(4)。AIH浆细胞主要为IgG
4、阳性，少量为IgM阳性，而PBC中浆细胞以IgM为主，这一现象可能用于有助于AIH和PBC的鉴别(5)。AIH门管区以CD4+ T细胞为主，而CD8+ T细胞多见于界面性肝炎。含有IgG4阳性的浆细胞可见于合并自身免疫性胰腺炎的肝组织中，但这并非AIH的典型表现,3)肝细胞呈玫瑰花环排列(hepatic rosette formation):即由2-3个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，中心可见扩张的毛细胆管，因形似玫瑰花环故得名。4)穿入现象：即淋巴细胞进入肝细胞的组织学表现，多见于活动性界面炎，是AIH的又一典型表现。除此之外，肝细胞水样变性、气球样变、嗜酸性坏死及凋亡小体等非特异性组织学
5、表现也可见,少见的AIH组织学表现,1)小叶中央坏死肝小叶中央(第三区)的坏死多见于药物性或病毒性肝炎。近来研究显示17.5%的AIH肝活检组织中出现小叶中央坏死，提示它可能是AIH急性期的表现之一，可用于早期诊断AIH。它可以单独出现，也可伴随界面性肝炎。出现此病理现象的AIH患者具有高胆红素水平，组织学上高活动度及高复发率的特点。,2)多核或巨核肝细胞的出现多核或巨核肝细胞可能是AIH的一个特征;然而它们也可见于药物性或病毒性肝炎，尤其与副黏液病毒相关，因此在考虑其提示自身免疫性病变之前需排除其他原因。也有学者认为多核巨细胞肝炎可能是AIH的一种亚型，其病情更为严重，易于进展为肝硬化。3)
6、胆管损伤在AIH中，胆管的损坏并不多见但仍存在。研究显示12%的AIH肝活检组织标本中可见胆管损伤，由此可见单凭胆管出现损伤无法完全排除AIH。,病理和临床,AIH病人停用免疫抑制治疗前行肝组织学检查是重要的。肝脏组织学上炎症的消退往往晚于生化，因此生化学正常的患者在停药前也应考虑肝活检。组织学上小叶内炎症坏死和界面性肝炎的减退或消失可定义为疾病缓解，在界面性肝炎伴有浆细胞情况下停用免疫抑制剂可使疾病复发。部分患者中即使首次肝活检发现纤维化在合理用药的情况下仍有逆转的可能。AIH复发的组织学表现和治疗前的AIH表现相近,鉴别诊断,对于自身免疫性肝炎的临床诊断应综合临床症状、体征、生化指标、免疫
7、学检查、病理学检查等。 基本要点包括： 排除病毒性肝炎、酒精、药物和化学物质的肝毒性作用及遗传性肝脏疾病; 转氨酶显著异常; 高球蛋白血症，-球蛋白或IgG正常上限1.5倍; 血清自身抗体阳性，ANA、SMA或LMKl抗体滴度1：80(儿童1：20); 肝组织学见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润，而无胆管损害、肉芽肿等提示其他肝病的病变; 女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮质激素治疗有效有助诊断,（1）,急性发作以小叶内炎症为主要表现的AIH需要与急性病毒性肝炎和药物性肝损进行鉴别。除了常见的HAV、HBV、HCV外，全身性病毒感染如Epstein-Barr感染同样会出现类似于AIH的组织学表
8、现。 AIH和DILI的鉴别较为困难，原因在于药物本身会诱发持续性AIH。仔细询问用药史可能有助于诊断。他们将临床明确诊断的DILI 35例(19例为肝细胞型;16例为胆管型或混合型)及AIH28例的肝活检随机双盲分给四位肝脏病理学家。根据Ishak评分、门管区和小叶内炎症细胞的类型、是否存在穿入现象、玫瑰花环及胆汁淤积等指标进行评分。结果显示界面性肝炎、局灶坏死及门管区炎症两者均有，但AIH较DILI更为严重。 AIH特有的组织学表现包括浆细胞浸润、玫瑰花环和穿入现象，而汇管区中性粒细胞的浸润及肝内胆汁淤积多见于DILI。 此外，研究中还有7例免疫介导的DILI，与AIH相比（转下页）,（2
9、）,它们中没有明显的纤维化。但也有学者对此抱怀疑态度。原因在于四位病理学家诊断的一致率过低(46%)，另外DILI患者本身行肝活检的比例低，活检时急性期已过等因素导致病理学家对其组织学特征不甚了解。例如：一般而言嗜酸性粒细胞浸润多见于DILI，而在Suzuki A的研究中提示嗜酸性粒细胞的浸润不能用于区分AIH和DILI。以慢性肝损为表现的AIH常需要与慢性病毒性肝炎和其他自身免疫性肝病(如PBC和PSC)区分。一般而言血清病毒学指标可鉴患者别病毒性肝炎，从组织学上而言，初发未经治疗的AIH较HCV小叶内及界面处炎症更重。需要指出的是有些HBV及少量HCV可见浆细胞，易于与AIH混淆。大泡性脂
10、肪变性多见于HCV和脂肪性肝炎而非AIH。Wilson病也可表现为慢性肝损，但其多见于年轻人，且24h-尿铜，铜蓝蛋白及肝组织中铜沉积有助于鉴别。（转下页）,（3）,还有一类患者被归为不明原因肝损，其可能为抗体阴性的AIH，对此类病人可尝试激素治疗。AIH与典型PBC和PSC的鉴别并不困难。有些PBC门管区可出现浆细胞以及界面性肝炎，但旺炽性胆管炎及胆管缺失一般不会出现在AIH中。早期PSC和AIH的鉴别较为困难，尤其是儿童患者，纤维闭塞性胆管可见于部分PSC中，胆管造影有益于鉴别诊断。AIH常伴随其他疾病，如非酒精性脂肪性肝炎，常可出现大泡性为主的脂肪变性，肝细胞水肿，3区纤维化等脂肪肝病理
11、表现合并界面性肝炎。由于脂肪性肝炎也可有门管区炎症细胞浸润，因此在诊断脂肪性肝炎合并AIH前还需结合其他临床指标(如：血清IgG升高，自身抗体阳性)。,AIH与肝移植,约1/3成年AIH患者在肝移植后会再次发病，这一情况在儿童中更为多见(20)。有些患者在移植前并非诊断为AIH，移植后出现以浆细胞浸润为主AIH组织学表现，这类病人称为“de-nove”AIH。“de-nove”AIH患者可以是成人和儿童，伴有ANA阳性，SMA或LKM阳性，其病因学仍不明。无论是移植后AIH复发还是de-novo AIH，其组织学上需要与慢性移植物排异反应相鉴别。一般而言，门管区炎症细胞种类较多，胆管炎明显提示移植物排异反应;而门管区以淋巴细胞-浆细胞浸润为主，小叶内出现玫瑰花环往往提示AIH复发或de-novo AIH(21)。 一般取决于诊断和治疗开始时肝病的组织学分期，但免疫抑制疗法有效的患者，可以长期存活。若进入肝病末期，肝功能明显受损，可行肝移植。,
