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1、仿制药一致性评价,孙亚洲 2016年03月19日,自我介绍,1985年7月-1998年1月 国家医药管理局中国医药研究开发中心制剂室 1998年2月1999年3月 北京红惠医药发展有限公司药物研究所 任所长 1999年4月2003年4月 北京巨能实业有限公司生命技术中心 任副主任 2003年4月2005年8月 北京昭衍博纳生物技术有限公司 总经理 2005年8月- 至今 北京亚欣保诚医药科技有限公司 总经理兼任合资成立的长沙晶易以及长沙三友医药科技有限公司 技术总监 2015年8月起 兼职湖南省试验动物中心（GLP评价中心）副主任兼药学部负责人担任北京锐业制药、北京柏雅联合药物研究所、北京颐悦
2、医药科技、南京海辰药业、上海通用药业、江西珍视明药业、千金湘江药业等公司的研发技术顾问；华润三九集团、山东新华制药等公司技术专家团队成员电话：13810652665 邮箱：,从事药品开发研究30年，参与、负责过各种级别和类型的新药品种开发100多个，其中早期有硝苯地平缓释片、普拉洛尔缓释片、炎痛喜康及片剂、马吲哚及片剂；红惠公司（现为北京嘉林制药）的国内独家品种阿托伐他汀钙及片、法昔洛韦及片等；巨能公司的巨能钙系列产品和下属3个药企的10多个已批准上市品种；昭衍新药中心的几十个品种。05年9月至09年底与江西珍视明药业合作开发的17个品种，有13个获得生产批件。08年与江西三九药业开发氨溴索口
3、服液于2010年1月获得2个生产批件（无糖型和有糖型）；与康恩贝药业09年底合作的氨溴索注射液2011年1月获得生产批件。与华润三九、康恩贝药业、华北制药、山西普德药业、山东新华等多家企业合作开发十多个项目，已注册申报的100%获得临床/或生物等效性批件。在目前审评及其困难的情况下，2015年仍有2个项目获得了生产批件：哈尔滨瀚邦的5类生物制品猪源纤维蛋白粘合剂（国药准字S20150012）、山东瑞阳的注射用利福平（国药准字H20153165）；对乙酰氨基酚口服液、维生素E软胶囊项目已完成注册生产的技术审评，即将获得生产批件。,目录,一、仿制药一致性评价政策分析解读与厘清 精讲 1、相关政策的
4、出台和发展过程以及解读 2、对新的药品分类中仿制药变更的解读 3、国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见44号文和FSDA关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）第231号文主要内容解读 4、企业如何厘清政策准确开展仿制药注册审评工作 二、仿制药质量和疗效一致性评价的方式以及对新药研发模式的影响 1、口服固体制剂仿制药一致性评价的背景 2、质量和疗效一致性评价的方法及解读 3、仿制药一致性评价的范围及误解 4、评价流程和困惑,5、对委托制/或购买制研发模式的巨大影响和转变 6、固体制剂药物体内作用过程 7、生物利用度、生物等效性和溶出度的来源和概念 三、普通固体制剂体外溶出
5、度评价方法 重点事项介绍 1、需要进行溶出度测定的口服制剂类型 2、溶出度评估前基础研究 3、溶出度测定方法的开发 4、参比制剂及存在的问题 5、注册生产资料中用什么样品做溶出曲线对比 6、溶出液中药物量的测定方法及验证 7、溶出曲线测定取样点选择和对比中f2的计算 8、溶出度曲线对比研究案例及困惑解读,四、人体生物等效性试验（BE试验）1、相关的基础知识介绍 2、试验基本要求3、研究的总体设计,一、仿制药一致性评价政策分析解读 与厘清 精讲,1、相关政策的出台和发展过程,2012年,国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知 国发20125号，2012年01月20日发布 三、主要任务与重
6、点项目 （一）全面提高国家药品标准：全面提高仿制药质量。对2007年修订的药品注册管理办法施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按药品注册管理办法要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。,仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）意见的通知 食药监注函2012227号，2012年11月22日 发布。 评价方法：确定以体外溶出曲线一致 为主！ 向社会征求意见,2013年,“关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知
7、” 国食药监注201334号，2013年02月16日 发布。评价对象：对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的基本药物和临床常用仿制药中的化学药物，分期分批进行质量一致性评价。工作原则： （一）科学适用，分类处理。尽量选择体外方法进行评价，对体外评价不能满足一致性评价要求的，应增加生物等效性试验，并要获得先批准临床。 （二）分步实施，全面提高。首先开展口服固体制剂的评价；其次开展注射剂的评价；最后开展其他剂型的评价。 （三）加强引导，鼓励先进。国家机构和企业均可制定品种的研究方案和标准。主要内容： 国家制定政策和技术标准；企业为实施主体；需要注册申报与现场核查、审评、审批。,将军（药监局
8、）吹响冲锋的号角 先锋官（中检院）一马当先， 但士兵（药企）按兵不动,没有配套政策和高层推动，企业压力和积极性不高，最终不了了之,2015年,国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 国发201544号。2015年08月18日二、主要任务 （七）推进仿制药质量一致性评价。特点是首次打出组合拳，制定奖励和处罚政策：A、重新定义新药和仿制药。 B、在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。C、不按期完成不予再注册！,CFDA 于 2015 年 10 月 30 日发布了三个指导原则：普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿） 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见
9、稿） 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）,CFDA于2015 年 11 月 8 日出台关于征求关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）意见的公告(2015 年 第 231 号),重新吹响号角！ 死命令：不成功 便成仁,2016年,国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见国办发20168号，2016-03-02从国家行政最高机构给各部委、省直辖市政府发文，强化“一致性评价”的力度！内容基本与CFDA的231号文一致，仅对基药中需要进行临床有效性评价的品种从2018年推迟至2021年，需开展等效性评价品种仍为2018年底,总局关于发布化学药品
10、注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号） 2016年03月04日1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。 2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。 3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。 4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。5类：境外上市的药品申请在境内上市。,2、对新的药品分类中仿制药变更的解读,2、仿制药一致性评价中定义参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物
11、；而在新分类的3和4中仅规定是仿制境内/外未上市原研药品的药品。为什么？2016年03月16日发布的“化学药品注册分类改革工作方案解读”中的解读：无法追溯或者原研药品已经撤市的，建议不再申请仿制；如坚持提出仿制药申请，原则上不能以仿制药的技术要求予以批准，应按照新药的要求开展相关研究。一些早年的药物已难以确定原研！此类药物说明已是早年（至少约20年以前）上市，已有更新更好的药物替代，因此不支持在新药注册中批准已被市场和临床淘汰的“已处于低水平的药物”；而是要在另一战略板块：国内已上市药物的仿制药一致性评价中去解决！,其中的深意彰显出国家局高瞻远瞩的顶层设计！,体现“新药注册”中的“新”字,3、
12、国务院44号文和FSDA第231号文主要内容解读,接上页,接上页,接上页,接上页,接上页,接上页,行业共识：按此法规办理，近年国外上市的药品，特别是尚在专利期的品种（国内无专利）、严格控制管理难以购买的处方药，按照国内可接受的价格和方式从原研厂家成功进口临床试验用对照药的可能性凤毛麟角！ 药监局制定该法规的本意是为了保证临床试验对照药的可靠性，但实际效果却成为帮助外国制药企业打垮国内药企的“最大功臣” ！成为制药行业的千古罪人！,接上页,例1、奥美拉唑/镁盐的胶囊/片：国内外均有原型和镁盐两种药物，是原型与国外原型制剂比，镁盐与阿斯利康的镁盐制剂比，还是与其中之一比？国外发展的趋势是公认镁盐为
13、口服最佳药物，本人认为均应该与奥美拉唑镁比（阿斯利康的洛赛克）！例2:、奥美拉唑镁肠溶胶囊阿斯利康国内上市最早为肠溶胶囊，后改为肠溶片，但其在国外仍然是肠溶胶囊。洛赛克肠溶片是将原肠溶胶囊内装的肠溶包衣小丸，减小丸径增加小丸数目，再加上其它直压性辅料后压片为了提高门槛（丸径很小制备的工艺难度和成本加大；与辅料粉末混合的均匀性；衣膜的耐压性等）阻止国内仿制而将以前的肠溶胶囊改为肠溶片，实质上与内装肠溶小丸的胶囊无差异。个人观点：可以用洛赛克肠溶片作为国内肠溶胶囊的参比制剂！,例3、布洛芬干混悬剂国外无干混悬剂，属于改剂型品种，暂可以不进行一致性评价。如果企业有提高质量要进行评价的话，国内批准有美
14、国强生的布洛芬混悬口服液（美林），也是混悬型溶液，与干混悬剂本质上一致，完全可以以其为对照药！研究中根据各自剂型的特点，至少需要对布洛芬的晶型、粒度及粒度分布、混悬液的沉降情况、溶出度、有关物质、含量等关键理化性质进行全面对比研究。 干混悬剂特点-多剂量，特殊情况为单剂量，如辉瑞的阿奇霉素干混悬剂和礼来的头孢克洛干混悬剂（矫味制剂）；颗粒剂-单剂量。 例4、改规格品种改规格的规定：不得低于单次给药的最低剂量，不得高于单次给药的最高剂量，且要保证剂量准确和利于服用，避免分成1/3、2/3份等类似方式服用。如上市品不符合此规定，则放弃不再评价！-不可能被批准！,若原研无同样规格，则根据制剂和规格情
15、况在充分研究基础上选择。如：原研品为10mg片，上市品为5mg、7.5mg片，服用剂量为5和10mg，则7.5mg建议放弃。5mg规格体外溶出度对比研究如原研片为中间压痕可分剂量，可在对原研片分半后其含量均匀度、含量、溶出度是否一致的基础上，选择半片进行对比（上市品2片对原研1片的方式通常不采用）例5、改为前体药物-醋酸泼尼松片国外原研为泼尼松片， 国内210家企业有214个批文，为泼尼松的醋酸酯，是泼尼松的前体药物，在体内水解转换为泼尼松起效。因两者属于不同的化学结构药物，理化性质与泼尼松差异较大，不可以采用泼尼松片为对照药！只能按照新药的技术要求，在进行药学和动物药代动力学的相关研究基础上
16、，再与泼尼松片进行生物等效性研究，或开展临床研究。,4、企业如何厘清政策准确开展仿制药注册审评工作,（1）目前的监管形式和药企、研发单位的困惑和对策-监管现状：药监局为了迎合国家大政方针的需要，以及改变现有的医药研发乱象，在没有通盘规划和细则研讨下匆忙出台各种导致药品研发行业巨变的大框架法规政策，后续的执行细则迟迟未能出台！-执行部门和药企、研发单位现状：下属药监部门因没有具体执行法规细则，处于茫然无措境地，特别是新3类品种以及原料药+制剂的4类，企业不知如何申报，监管机构也不知如何受理！审评中心不知如何审评！仿制药一致性评价更是一团迷雾。众多的未知数需要有答案！,个人建议： 新药研发-平心静气，打好内功，静等政策出台！ 仿制药一致性评价-摸着石头过河，但要争分夺秒往前走，以科学性应对注册的不确定性！,
