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1、阿片类药物应该的相关问题阿片类药物应该的相关问题天津医科大学总医院麻醉科天津医科大学总医院天津医科大学总医院 王国林王国林 20152015- -1010Page 2Contents1瑞芬瑞芬临临床床应应用用荟荟萃萃2. 药药物物经济学优势经济学优势3. 瑞芬瑞芬与与OIH4. 我我们们的的研研究究Page 3成功研制成功研制19901990年年19961996年年德国首次上市德国首次上市欧美国家上市欧美国家上市19971997年年20032003年年19981998年年心脏手术心脏手术国内首次上市国内首次上市瑞芬太尼的发展历史瑞芬太尼的发展历史研究背景研究背景Page 4临床麻醉镇痛需求瑞芬
2、太尼的特点起效快在人体内1min左右迅速达到血脑平衡作用消失快510min作用消失无蓄积作用长时间应用较高剂量而不影响苏醒静脉输注容易控制可根据麻醉深度和手术需要快速而精确地调整术后恢复迅速术后510分钟苏醒对肝肾功能影响小肝肾功能病人无需调整剂量研究背景研究背景临床特点临床特点Angst MS, Clark JD. Anesthesiology, 2006,104(3):570-587Page 5Arthur Akhabahian:The Anesthesia Guide,约翰霍普金斯麻醉指南，约翰霍普金斯麻醉指南，2014Page 6在全麻手术中的特点一一项荟萃分析，包括项荟萃分析，包括8
3、585个试验报告个试验报告 1305713057 名患者名患者 -其中其中66216621患者使用患者使用remifentanilremifentanil -剩余剩余64366436中：中：17% alfentanil, 80% 17% alfentanil, 80% fentanyl, 3% sufentanilfentanyl, 3% sufentanilAnaesthesia. 2007 Dec;62(12):1266-80.Page 7术中：更深的镇痛和麻醉的临床征象术中：更深的镇痛和麻醉的临床征象对有害刺激反应更少更频繁的心动过缓发作更多的低血压，更少的高血压Anaesthesia.
4、 2007 Dec;62(12):1266-80.Page 8术中知晓 术中使用瑞芬太尼时患者的血压和心率更低，机制可能是通过降低交 感活性，增加迷走活性提供更深的镇痛。而镇静药物的用量通常按心 率血压滴定，因此应用瑞芬太尼使镇静药物的用量减少。 由此假设瑞芬术中知晓风险比其他阿片药物更大，然而分析结果却是 ： 使用瑞芬发生术中知晓的患者数量（3 4486）大约是其他阿片药 物(8 4384)的一半，但并无显著性差异。Anaesthesia. 2007 Dec;62(12):1266-80.Page 9术中知晓发生率少使用瑞芬太尼的患者术中知晓的发生率似乎更少，但是没有显著差异。使用瑞芬太尼的
5、患者术中知晓的发生率似乎更少，但是没有显著差异。Anaesthesia. 2007 Dec;62(12):1266-80.Page 10苏醒更快 虽然该研究中没有住院时间比较，但以下这些指标可能很好的转化为苏醒相关 临床指标：手术结束后患者服从指令、拔管时间、开始自主呼吸、充分的自主 呼吸时间更短Anaesthesia. 2007 Dec;62(12):1266-80.Page 11术后镇痛需求 与其他芬太尼家族总体比较，使用瑞芬太尼后需要术后镇痛的患者数量是 其他芬太尼的1.36倍。 但是与舒芬太尼相比并无显著性差异。Anaesthesia. 2007 Dec;62(12):1266-80.
6、Page 12关于术后镇痛药量需求 使用瑞芬太尼和芬太尼和舒芬太尼相比，术后镇痛需求更 大。 在术后镇痛需求大的患者中，镇痛药物需求量差异小 术后镇痛需求小的患者中，镇痛药物需求量差异比较大 对于上述两种情况的原因可能是： 瑞芬太尼引起了急性耐受 其他阿片药物有术后残留作用 瑞芬太尼引起痛觉过敏Anaesthesia. 2007 Dec;62(12):1266-80.Page 13术后呼吸抑制 虽然使用瑞芬太尼的患者术后阿片类药物需求大，但是即 使术后用了更多的阿片药物，呼吸抑制发生率也并没有因 此增大。而且纳洛酮拮抗事件显著减少。 所以如果需要考虑呼吸抑制的患者，选择瑞芬太尼是有益 的。An
7、aesthesia. 2007 Dec;62(12):1266-80.Page 14术后呼吸抑制发生率没有增加Anaesthesia. 2007 Dec;62(12):1266-80.Page 15瑞芬太尼预处理有心脏保护作用 Wong等建议在标准的芬太尼和异丙酚麻醉的冠 脉旁路移植术中，用remifentanil进行预处理有 心脏保护作用。remifentanil减少心肌损害的程度，这个增量效益可 能由于remifentanil本身或增加整体阿片类药物的剂 量J Cardiothorac Vasc Anesth 24:790J Cardiothorac Vasc Anesth 24:790-
8、 -796, 2010796, 2010Page 16瑞芬太尼的药物经济学Page 17试验结果 一项研究，将90个心脏手术的患者，随机分为芬太尼组，舒芬太尼组，瑞芬 太尼组，对比了三种麻醉药物对心脏手术术后疼痛、拔管时间、ICU留治时 间、住院时间、住院费用的影响。结果如下：Anesth Analg. 2001 Oct;93(4):859-64.Page 18关于瑞瑞瑞芬OIHPage 19OIH定义 OIH（opioid-induced hyperalgesia）阿片药物诱发痛觉过 敏：指暴露于阿片药物的患者出现一种以痛阈降低和（或）对 正常刺激过激反应为特点的皮肤感觉异常现象。IASPI
9、ASP的定义中也的定义中也 都没有给出都没有给出OIHOIH的的 测量方法。测量方法。Expert Opin Drug Saf. 2014 May;13(5):587-603.Page 20瑞芬太尼存在OIH？-支持观点 一项包含35篇文献的荟萃分析，其中，16篇文章支 持瑞芬太尼存在OIH， 7篇文章反对瑞芬太尼存在 OIH，22篇关注的是预防策略 16篇支持文献的研究结果支持瑞芬太尼存在OIH 观察指标 5个研究将术后24小时吗啡消耗量作为主要指标 1个研究将术后44小时吗啡消耗量作为次要指标 7个研究将痛觉过敏的程度作为次要指标 2个研究将疼痛耐受性的差异作为其主要结果 1个研究将患者报
10、告疼痛作为主要指标部分通过施加痛部分通过施加痛 苦来测量苦来测量OIHOIHExpert Opin Drug Saf. 2014 May;13(5):587-603.Page 21瑞芬太尼存在OIH？-反对意见 一项包含35篇文献的荟萃分析，其中，16篇文章 支持瑞芬太尼存在OIH， 7篇文章反对瑞芬太尼 存在OIH，22篇关注的是预防策略 7篇文章反对瑞芬太尼存在OIH的文献中 6个研究不支持瑞芬太尼存在OIH 1个研究认为是否存在OIH取决于评估时间观察指标 术后阿片药物需求作为主要指标(有4个使用吗啡，2个使用羟考酮 和芬太尼） 患者自己报告疼痛作为次要指标全部通过镇痛药物消全部通过镇痛
11、药物消 耗和患者报告疼痛程耗和患者报告疼痛程 度评估度评估OIHOIHExpert Opin Drug Saf. 2014 May;13(5):587-603.Page 22反对文献Expert Opin Drug Saf. 2014 May;13(5):587-603.Page 23观点解析 正反观点之间对立的主要原因是评估方法不同：支持OIH的研究中主要通过施加刺激来识别 OIH(即,使用针刺,冯弗雷灯丝或触诱发痛) 反对OIH的研究中通过临床上易获取的结果来 评估（患者报告疼痛程度和镇痛药物消耗）Expert Opin Drug Saf. 2014 May;13(5):587-603.P
12、age 24我们的研究我们的研究Page 25研究背景研究背景有文献报道，在临床工作中，瑞芬太尼以有文献报道，在临床工作中，瑞芬太尼以 0.05-0.3 g/(kgmin)的常用剂量持续输注的常用剂量持续输注 60-90min，即可引发阿片类，即可引发阿片类 药物诱导的痛觉过敏（药物诱导的痛觉过敏（Opioid-induced hyperalgesia,OIH）手术时间超过手术时间超过2 小时的患者，瑞芬太尼痛觉过敏的发生率小时的患者，瑞芬太尼痛觉过敏的发生率 为为32.7%；累计输注量超过；累计输注量超过30 g kg-1时，瑞芬太尼痛觉过时，瑞芬太尼痛觉过 敏的发生率为敏的发生率为41.8
13、%Bornemann, et al. British Journal of Anaesthesia 2012, 108 (5): 8459 Lenz H, et al. Pain. 2011;152(6):1289-97 马剑锋等. 中华医学杂志, 2011, 91(14):977-979Page 26瑞芬太尼诱发痛觉过敏的特点：瑞芬太尼诱发痛觉过敏的特点：剂量依赖性剂量依赖性大鼠大鼠1.0 g.kg-1.min-1 成人成人0.16 g.kg-1.min-1Li Y, et al. PLoS ONE 2013; 8(10): e77790 本课题组研究进展本课题组研究进展Page 27瑞芬太
14、尼诱发痛觉过敏的特点：瑞芬太尼诱发痛觉过敏的特点：时间依赖性时间依赖性本课题组研究进展本课题组研究进展Yuan Y, et al. Anesth Analg.2013; 116(2):473-81 Zhang LL, et al. Brain Research Bulletin 2014; 106:47-55 Page 28Western Blot显示显示切口痛切口痛瑞芬太尼痛觉过敏大鼠瑞芬太尼痛觉过敏大鼠NR1和和NR2B表达增高表达增高，并且并且 由由细胞质细胞质向向细胞膜细胞膜的的转运转运显著增加显著增加，而给予，而给予DOR拮抗剂拮抗剂后，其表达和转运均后，其表达和转运均显显 著著下降
15、下降本课题组研究进展本课题组研究进展Wang C, et al. Brain Res Bull, 2015, 110: 30-39.Page 29免疫荧光和免疫金银染色结果免疫荧光和免疫金银染色结果结果显示，在对照组中，结果显示，在对照组中，DOR的阳性细胞主要存的阳性细胞主要存 在于核周及细胞质中。其他各组在于核周及细胞质中。其他各组DOR 蛋白表达明显增加，并且由蛋白表达明显增加，并且由细胞质转运到细胞质转运到 细胞细胞膜膜的的DOR显著增加显著增加本课题组研究进展本课题组研究进展Page 30DOR拮抗剂拮抗剂可反转瑞芬太尼孵育后脊髓背角神经元可反转瑞芬太尼孵育后脊髓背角神经元NMDA受
16、体介导的受体介导的mEPSCs 的振幅和频率增加，的振幅和频率增加，提示提示DOR活化后可能通过调控含活化后可能通过调控含NR2B亚基亚基NMDAR表达、表达、 转运和功能诱发转运和功能诱发OIH形成形成本课题组研究进展本课题组研究进展Wang C, et al. Brain Res Bull, 2015, 110: 30-39.Page 31研究进展研究进展Remifentanil Infusion ? Mediator NMDAR current HyperalgesiaMiniature excitatory postsynaptic current, mEPSCDORPage 32研究进展研究进展Peineau S, et al BR J Pharmacol. 2008, 153: S428-S437. N
