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1、LOGO中药治疗老年期痴呆的研究进展中药治疗老年期痴呆的研究进展老年期痴呆老年期痴呆阿尔采默症阿尔采默症(Alzheimers disease，AD) 血管性痴呆血管性痴呆(vascular ementia，VD) 及其他类型痴呆及其他类型痴呆以近年北京地区的统计为例，以近年北京地区的统计为例，65岁以上人群中老年期痴呆的发生率为岁以上人群中老年期痴呆的发生率为7%，其 中，其 中AD，VD和其他类型痴呆依次占和其他类型痴呆依次占60%、30%和和10%。 阿尔采默症发病机制及治疗药物阿尔采默 症的病变 机制Alzheimers disease阿尔采默 症的治疗 药物研究 进展Facts ab
2、out Alzheimers Disease? Report the first case in 1907: A woman at 50th showed aggressive dementia: memory, language, behavioral deficits? Population over age 65 (US) at the turn of 20th century: 4.1% at the turn of 21th century: 12%? Clinical Hallmark: formation of senile plagues consisting of insol
3、uble - amyloid proteinDr. Alois Alzheimer (1864-1915)051015202530200020102020203020402050TotalAge 85+Age 75-84Age 65-74Number of people with AD by Age group (millions)AD: a Growing Concern of the SocietyAD Brains Exhibit Atrophyhttp:/w3.uokhsc.edu/pathology/deptlabs/diagnostic_center_for_alzheimer.h
4、tmAtrophy is Evident throughout the Brainhttp:/w3.uokhsc.edu/pathology/deptlabs/alz-2.jpg 阿尔茨海默病Alzheimer阿尔茨海默病Alzheimers disease，ADs disease，AD 是一种与年龄高度相关的，以进行性认知功能 障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性 疾病。是一种与年龄高度相关的，以进行性认知功能 障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性 疾病。 临床特点:临床特点: 1、隐袭起病，早期病理过程可长达数十 年，潜在阶段可能没有任何可观察的症状1、隐袭起病，早期病理过程可长达
5、数十 年，潜在阶段可能没有任何可观察的症状 2、持续进行的智能衰退而无缓解2、持续进行的智能衰退而无缓解晚期晚期中期中期早期早期智能严重衰退智能严重衰退失语、失用、失认、失算失语、失用、失认、失算记忆障碍，遗忘记忆障碍，遗忘精神精神死亡、肉体死亡死亡、肉体死亡阿尔茨海默病发病机制阿尔茨海默病发病机制Title淀粉样蛋白沉积淀粉样蛋白沉积tau蛋白过度磷酸化tau蛋白过度磷酸化淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白 变异及其转化过程变异及其转化过程 发生改变发生改变神经细胞钙失衡神经细胞钙失衡炎症损害炎症损害基因突变说基因突变说 （载脂蛋白（载脂蛋白E的多态性）的多态性）阿尔茨海默病病理学特征阿尔茨海默病
6、病理学特征细胞外 淀粉样沉积细胞外 淀粉样沉积细胞内 纤维缠结选择性神 经元死亡细胞内 纤维缠结选择性神 经元死亡-淀粉样蛋白amyloid -淀粉样蛋白amyloid -protein，A 是老年斑的 核心成分，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用是AD病 人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。-protein，A 是老年斑的 核心成分，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用是AD病 人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。神经纤维缠结神经纤维缠结神经纤维缠结的含量与AD病人的痴呆程度密 切相关.神经纤维缠结的含量与AD病人的痴呆程度密 切相关. 由成对螺旋丝在神经元内积
7、累而成,组成成对螺旋丝的主要亚单位是 过度磷酸化的微管相关蛋白-tau蛋白。由成对螺旋丝在神经元内积累而成,组成成对螺旋丝的主要亚单位是 过度磷酸化的微管相关蛋白-tau蛋白。 tau蛋白的异常磷酸化是神经纤维缠结产生的主要原因。tau蛋白的异常磷酸化是神经纤维缠结产生的主要原因。关键酶:糖原合成酶激酶(GSK3关键酶:糖原合成酶激酶(GSK3)、 依赖性蛋白激酶细胞周期素（Cdk5)依赖性蛋白激酶细胞周期素（Cdk5)阿尔采默症的治疗药物钙拮抗剂钙拮抗剂 谷氨酸受体谷氨酸受体 调控剂调控剂胆碱能药物 抗氧化剂抗氧化剂 雌激素雌激素干预B淀粉样肽干预B淀粉样肽 生成、代谢生成、代谢 及其毒性作
8、用及其毒性作用非甾体类 抗炎药增强脑代谢增强脑代谢一、胆碱能药物海马和大脑皮层的胆碱 能神经元的变性死亡， 导致突触间隙ACh降低 是造成AD患者记忆和认 知障碍的主要原因海马和大脑皮层的胆碱 能神经元的变性死亡， 导致突触间隙ACh降低 是造成AD患者记忆和认 知障碍的主要原因给痴呆患者应用能增加 脑内乙酸胆碱（ACh） 浓度的药物，补充脑内 缺失的神经递质ACh。给痴呆患者应用能增加 脑内乙酸胆碱（ACh） 浓度的药物，补充脑内 缺失的神经递质ACh。Ach 前体药物AchE 抑制剂前体药物AchE 抑制剂激活突触后 胆碱受体增加激活突触后 胆碱受体增加Ach 的合成 或释放的合成 或释放
9、（一）一） Ach前体药物前体药物 盐酸乙酰L-肉碱盐酸乙酰L-肉碱 Levacecarnine hydrochloride， ALCARLevacecarnine hydrochloride， ALCAR能主动透过血脑屏障，转化为ACh，还有神经保护作用和 线粒体保护作用能主动透过血脑屏障，转化为ACh，还有神经保护作用和 线粒体保护作用该药该药1986年在意大利上市，在美国和欧洲进行的早老性痴呆期试验 表明，它具有神经保护作用和线粒体保护作用，但其对早期年在意大利上市，在美国和欧洲进行的早老性痴呆期试验 表明，它具有神经保护作用和线粒体保护作用，但其对早期AD病人 的疗效不甚理想。病人 的
10、疗效不甚理想。（二）胆碱酯酶抑制剂（二）胆碱酯酶抑制剂 cholinesterase inhibitors， CHEIscholinesterase inhibitors， CHEIs是目前治疗AD的主要药物，也是美国FDA批准用于治疗AD的两类药物之一 能阻止ACh在突触间隙被降解，使降低的ACh恢复正常水平而显著改善 患者的临床症状，如他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、 利斯的明（Rivastigmine）和加兰他敏（Galantamine）以及我国中是目前治疗AD的主要药物，也是美国FDA批准用于治疗AD的两类药物之一 能阻止ACh在突触间隙被降解，使降低的ACh
11、恢复正常水平而显著改善 患者的临床症状，如他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、 利斯的明（Rivastigmine）和加兰他敏（Galantamine）以及我国中药 石杉碱甲（Huperzine A）药 石杉碱甲（Huperzine A）ChEIs不能阻止AD发展进程，也无法恢复患者已经失去的认知功能，它们 只能延缓患者认知功能减退的速度，目前被批准主要用于治疗轻中度 AD患者。ChEIs不能阻止AD发展进程，也无法恢复患者已经失去的认知功能，它们 只能延缓患者认知功能减退的速度，目前被批准主要用于治疗轻中度 AD患者。 他克林他克林 他克林是美国食品与药品管理 局（FD
12、A）1993年批准专用于治疗AD 的第一种CHEI。其脂溶性高，极易通 过血脑屏障，可逆性地抑制中枢CHE 活性，但由于其较强的外周胆碱酯酶抑 制作用及肝毒性，使其应用受限。 多奈哌奇（安理申）多奈哌奇（安理申） 是第二代是第二代CHEI，由日本卫才，由日本卫才 /Pfizer公司研制，从公司研制，从1997在约在约70个国家陆续上市，个国家陆续上市， 2000年年4月获月获FDA批准在美国上市。批准在美国上市。 临床实验显示，对临床实验显示，对AD患者在记忆力的客观测试方面 有较大的改善。该药的不良反应主要为胃肠道反 应，如恶心呕吐腹泻，发生率约患者在记忆力的客观测试方面 有较大的改善。该药
13、的不良反应主要为胃肠道反 应，如恶心呕吐腹泻，发生率约10%，远小于 他克林（，远小于 他克林（24%），此外，还有失眠肌痛疲劳 食欲减退等，这些反应都比较轻，且短暂。），此外，还有失眠肌痛疲劳 食欲减退等，这些反应都比较轻，且短暂。 多奈哌齐具有多奈哌齐具有N-苯甲基哌啶的全新结构，成为一个 很好的先导化合物，通过对其结构改造有希望产生 更多更好的治疗苯甲基哌啶的全新结构，成为一个 很好的先导化合物，通过对其结构改造有希望产生 更多更好的治疗AD的药物。如的药物。如TAK-147和和T-82均为均为 N-苯甲基哌啶的衍生物，是很有发展潜力的新药， 现已在日本进入临床研究。苯甲基哌啶的衍生物，
14、是很有发展潜力的新药， 现已在日本进入临床研究。 石杉碱甲 我国研制（中科院上海药物研究所）的天 然中药蛇足石杉（千层塔）中分离到生物碱，石杉 碱甲是可逆强效胆碱酯酶抑制剂，作用强度为正开 发的同类药之最，持续时间石杉碱甲 我国研制（中科院上海药物研究所）的天 然中药蛇足石杉（千层塔）中分离到生物碱，石杉 碱甲是可逆强效胆碱酯酶抑制剂，作用强度为正开 发的同类药之最，持续时间6h，比他克林、多奈哌 奇强，比他克林、多奈哌 奇强180和和24倍，可提高动物的学习和记忆能力， 外周胆碱副作用远小于他克林。倍，可提高动物的学习和记忆能力， 外周胆碱副作用远小于他克林。 新近研究表明，石杉碱甲是一强效
15、新近研究表明，石杉碱甲是一强效NMDA受体拮抗 剂，能预防高浓度谷氨酸缺氧所致的神经凋亡，对 老年大鼠有明显抗氧化作用，用于老年痴呆和单纯 记忆障碍，有确切的治疗效果，受体拮抗 剂，能预防高浓度谷氨酸缺氧所致的神经凋亡，对 老年大鼠有明显抗氧化作用，用于老年痴呆和单纯 记忆障碍，有确切的治疗效果，0.2mg/d，2次次/d， 有， 有58%的病人显著改善了所有被测记忆，认知和行 为能力参数，未见严重不良反应，是一有前途的药 物。但有严重心动过缓及低血压者不宜使用。的病人显著改善了所有被测记忆，认知和行 为能力参数，未见严重不良反应，是一有前途的药 物。但有严重心动过缓及低血压者不宜使用。 （三
16、）M受体激动药（三）M受体激动药 胆碱能M1/M3受体激动剂可以促进胆碱能神经传 导，M2/M4受体拮抗剂及N受体激动剂能促进ACh的 释放而调节胆碱能受体的功能，正在进行研究胆碱能M1/M3受体激动剂可以促进胆碱能神经传 导，M2/M4受体拮抗剂及N受体激动剂能促进ACh的 释放而调节胆碱能受体的功能，正在进行研究。 占诺美林 Xanomeline占诺美林 Xanomeline 为目前发现的最有选择性的M1受体激动药之一。易通过血 脑屏障，大脑皮质和纹状体摄取率较高。为目前发现的最有选择性的M1受体激动药之一。易通过血 脑屏障，大脑皮质和纹状体摄取率较高。 临床试验表明，本品高剂量可明显改善AD患者的认知功能 和行为能力。由于口服高剂量易引起胃肠和心血管方面的 不良反应，现拟改为皮肤给药。临床试验表明，本品高剂量可明显改善AD患者的认知功能 和行为能力。由于口服高剂量易引起胃肠和心血管方面的 不良反应，现拟改为皮肤给药。 taLsclidi
