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1、迄今为止靶向迄今为止靶向 CD19CD19 的的 CAR-TCAR-T 治疗恶性血液病临床试验结果解读治疗恶性血液病临床试验结果解读摘要摘要靶向 CD19 的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞在治疗 B 细胞恶性肿瘤患者取得令人瞩目的成果。尽管这 CAR 修饰的 T 细胞靶向相同的抗原，其 CAR 分子设计不同，并且临床研究的关键环节已被研究。目前还不清楚这些差异是否会对临床结果和治疗相关毒性产生影响。在此，我们根据 CAR 分子设计和制备的不同，回顾了靶向 CD19 的 CAR-T 细胞在治疗 B 细胞恶性肿瘤患者的临床研究结果，比较这些研究之间的内在局限性并进行概述。引言引言嵌合抗体受体修饰的
2、自体 T 细胞在治疗难治性 B 细胞恶性肿瘤获得了较高的缓解率。CAR 是由胞外单链可变区（scFv）抗体衍生物构成的重组受体，与胞内 T 细胞受体信号域连接，使 T 细胞独立于 HLA 对肿瘤具有特异性。幼稚 T 细胞的增殖与分化，需要两种特异性抗原肽的相互作用：MHC 与 T 细胞受体结合（第 1 信号）以及 T 细胞表面共刺激受体与靶细胞或特定的抗原呈递细胞相应配体相互作用的共刺激信号。已经有数代 CAR 被开发并进行了临床试验研究。第一代 CAR 为连接在 T 细胞受体/CD3 复合体的 CD3 内切域的靶向特异性 scFv。第一代 CAR-T 细胞表现出有限的扩增性和持久性，以及有限
3、的抗肿瘤效应，第二代 CAR 加入了共刺激分子（如 CD28、4-1BB）以提供第二信号，第三代 CAR 则是串联多个共刺激域。不同机构构建的靶向 CD19 的 CAR-T 细胞在治疗儿童和成人复发 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL） ，慢性淋巴细胞白血病（CLL） ，和 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）表现出稳定高效的抗肿瘤效力。各机构产品在 CAR 的设计、T 细胞活化与转导方法以及细胞剂量上有所不同（表 1） 。此外，异质患者群体 CAR-T 细胞注射剂量，淋巴细胞删除性化疗方案。在本综述中，我们侧重于一些 CD19-CAR-T 治疗恶性血液疾病成熟和初步的临床研究，注重临床结
4、果，相关毒性和体内 T 细胞的持久性，并根据治疗方案的差异对观察到的结果进行分析。CD19-CAR-T 在治疗在治疗 B 细胞恶性血液肿瘤中临床疗效细胞恶性血液肿瘤中临床疗效CD19-CAR-T 产品特点，淋巴细胞删除性化疗以及相关的临床结果总结与表 1.靶向靶向 CD19 CAR-T 细胞治疗成人细胞治疗成人 B-ALL纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）和费雷德记癌症研究中心（FHCRC）公布的CD19-CAR-T 治疗成人复发性 B-ALL 研究数据最多。MSKCC 团队在美国血液学会（ASH）公布了他们利用 CD28 共刺激域（19-28）CAR 治疗 46 例成人患者阶段性成果。患
5、者高风险特点包括3 次的一线治疗（n=26） ，接受过异基因造血干细胞移植（alloHSCT,n=18）以及费城染色体阳性（n=14） 。T 细胞输注前，25 例患者具有形态学的疾病负荷（骨髓原始细胞5%或髓外浸润） ，21 例患者有微小残留(骨髓原始细胞5%)，45 例可评估患者中有 37 例达到或维持形态学完全缓解（CR） ，36 例可评估患者中有 30 例经流式细胞检测微小残留为阴性（MRD-） 。完全缓解率没有对年龄、疾病负荷、一线治疗次数以及异基因造血干细胞移植等因素进行分类。37 例 CR 患者中 13 例曾接受异基因造血干细胞移植，但接受异基因造血干细胞移植和没有接受造血干细胞移
6、植的患者 6 个月总生存期（OS）没有差异（分别为 79%和 80%） 。6 个月 OS 患者保持 MRD-占 80%。18 例患者在随访期内复发，其中 3 例患者检测不到 CD19 的表达。在 ASH 会议上 FHCRC 的研究人员公布了 CD19-CAR-T 治疗 29 例成人患者 I 期临床试验的最新研究结果。与 MSKCC 的主要差异在 4-1BB 共刺激域（vs CD28）以及 CD4+与 CD8+细胞单独单独培养并按 1:1 的比例进行输注。这个小组近期公布的前期临床研究表明，定义了 T 细胞组成的 CD19-CAR-T 产品，最有效的经转导的 T 细胞亚群（即 CD4+细胞分泌的
7、细胞因子更多，尤其幼稚 CD4+ CAR-T 细胞可极强促进具有中央记忆表型的CD8+CAR-T 细胞的抗肿瘤效应） ，总剂量更低单个患者间剂量更均一，并且可能产生增效作用。10 例患者曾接受过异基因造血干细胞移植，CAR-T 输注前骨髓原始细胞比例中位数为 17%（范围：097%） 。可评估的 12 例患者接受环磷酰胺（Cy）淋巴细胞删除性化疗有10 例患者获得骨髓缓解，10 例患者中 7 例复发（中位复发时间 66 天） 。5 例患者经 CAR-T细胞再处理无应答。研究人员推测更强的淋巴细胞删除性化疗可增强 T 细胞的持久性，后续的患者采用氟达拉滨（Flu）25mg/m2 x3 天和环磷酰
8、胺 60mg/kg 的方案。所有接受Cy/Flu 的患者都获得骨髓 CR，并且接受 Cy/Flu 方案的患者无疾病生存期比接受 Cy 单药方案的患者长。输注后获得/维持 CR 的患者 MRD 状态尚未确定。CD19-CAR-T 治疗儿童治疗儿童 B-ALL费城儿童医院（CHOP）/宾夕法尼亚大学（UPenn）研究者对含 4-1BB 共刺激分子靶向 CD19 的 CAR-T(CTL019)治疗 25 例儿童复发 B-ALL 进行详细的报道。12%患者为第一次复发，88%患者复发次数2 次，72%患者曾接受过异基因造血干细胞移植。白细胞采集术后，患者接受主治医师的临时治疗。最新结果显示在 CTL0
9、19 输注前 62%患者具有形态学疾病负荷，38%患者有微小残留。6 例初次复发的患者中有 3 例通过流式细胞术检测不到 CD19 的表达，CTL019 细胞持续存在。2015 年 ASH 年会上研究人员对 CTL019 治疗 53例儿童/青壮年复发难治 B-ALL 患者最新结果进行报告（表 1） 。41 例可检测的 B-ALL，12例患者 MRD-。53 例患者有 50 例获得/维持形态学 CR，50 例可评估患者通过流式细胞术检测有 45 例患者 MRD-。20 例输注 CTL019 复发的患者中，13 例原始细胞 CD19 阴性。根据西雅图儿童医院的初步报告，使用含 4-1BB 共刺激域
10、（JCAR017）有利于提高复发难治性 B-ALL 的完全缓解率，尽管成熟的研究数据尚未被报道（NCT02028455） 。美国国立癌症研究所（NCI）的研究者进行了 20 例 CD19-CAR-T 治疗儿童复发性 B-ALL 的安全性和有效性进行了研究。与 CHOP 相反，65%患者之前没有进行异基因造血干细胞移植。20 例患者中有 14 例获得/维持 CR，14 例中 12 例 MSD-。这 12 例患者中有 10例随后进行了异基因造血干细胞移植，除了这 10 个人其他都未进行造血干细胞移植。CD19-CAR-T 输注后不足 6 个月有 4 例患者复发，2 例在输注后获得 MRD+的完全缓
11、解，2 例在输注后获得 MRD-的完全缓解，但未接受异基因造血干细胞移植。研究者对复发患者再次进行 CAR-T 输注（第一次输注后 2-2.5 个月） ，没有出现客观应答。CD19 CAR-T 治疗治疗 CLL 和和 B-NHL尽管首次探讨 CD9-CAR-T 治疗 CLL 和 B-NHL 患者，并且缺乏成熟数据报告。Upenn的研究者使用 CTL019 治疗 40 例复发难治性 CLL 患者。他们以摘要的形式报告了 II 期临床剂量优化研究，26 例复发难治性 CLL 患者在淋巴细胞删除性化疗后随机接受 5x107 (n=13) vs. 5x108 (n=13) CTL019。高风险包括 P
12、53/17p 染色体异常（n=10）以及依鲁替尼耐药（n=2） 。23 例患者中有 9 例获得客观应答，包括 5 例获得 CR，在这些 CR 患者中 MRD状态未报道，剂量与应答关系并不明显。3 例患者在获得响应后疾病进展，表现出 CD19阴性侵袭性淋巴瘤（n=2）或 CTL019 丢失（n=1） 。最近，研究人员发表了一份详细的CTL019 探索性治疗 14 例成人复发性 CLL 的后续报告。患者前期治疗次数中位数为 5，6例患者有染色体缺失。14 例患者有 8 例出现明显的客观反映，4 例患者在 CTL019 输注后获得 CR，获得 CR 的患者在 3 个月后进行免疫球蛋白重链深度测序分析
13、得出 MRD 为阴性。所有获得 PR 患者在治疗后 5-13 个月出现复发，获得 CR 的患者未出现复发，中位数为 40个月（范围：2153 个月） 。NCI 的研究中使用 CD19-CAR-T 治疗 8 例患有复发性 CLL 和 B-NHL 的患者。除了淋巴细胞删除性化疗，患者在细胞输注后接受 IL-2 治疗直至毒性消除。响应持续了 7-18 个月，1 例获得 CR 的 CLL 患者发生 B 细胞再生障碍。该小组随后使用低剂量 CAR-T 细胞对 15 例化疗难治性 DLBCL 和其他惰性 B-NHL 进行治疗，并且不使用 IL-2。7 例可评估的难治性 DLBCL 患者有 4 例获得 CR
14、，其中 3 例获得持久应答（9-22+个月） ，3 例 CLL 患者通过流式细胞术对骨髓进行检测，评价为获得持久性 CR（1423+个月）在 2015ASH 年会上，UPenn 和 FHCRC 的研究者展示了 CD19-CAR-T 细胞治疗成人复发难治性 B-NHL 的初步成果。UPenn 报告了 38 例成人复发难治性 B-NHL 患者在淋巴细胞删除性化疗后使用 CTL019。24 例患者接受了 CTL019 方案的规定使用剂量，22 例可评估患者中有 15 例产生了客观应答，包括 7/13 的 DLBCL 和 7/7 的滤泡性淋巴瘤（FL） ，获得 CR 的比例尚不清楚。在 FHCRC 的
15、试验中，CD4+和 CD8+细胞以 1:1 的比例扩增与输注，这与他们在 B-ALL 中的研究相似。FHCRC 报告中 28 例 B-NHL 患者中有 16 例曾接受造血干细胞移植（自体 13 例，异体 3 例） 。12 例基于环磷酰胺淋巴细胞删除性化疗的患者大部分 CAR-T 细胞持续性短，与 FHCRC 在成人 ALL 中的研究经验相似，观察到了鼠源 CAR转导的毒性 T 淋巴细胞介导的应答反应。12 例患者中有 6 例观察到客观应答反应（CR 1例DLBCL，PR 5 例）,5 例患者再次治疗未出现进一步的临床反应。同样，在随后的 16例患者中淋巴细胞删除性化疗增加使用氟达拉滨，观察到客
16、观反映率为 67%， （CR 42%）,8 例 DLBCL 有 6 例产生客观应答（CR 3 例） ，3 例 FL 有 2 例获得 CR。额外 6 例复发难治性 CLL 患者，在输注 4 周后通过流式细胞术检测有 5 例患者外周血和骨髓的原始细胞得到完全清除。MSKCC 的研究者还报道了复发难治性 PET 阳性和/或骨髓浸润 B-NHL 患者，在进行大剂量化疗和自体造血干细胞移植后接受 5x106-1x107 19-28z CAR-T 细胞/kg 剂量的 CAR-T 挽救性治疗。截至 2015 年 ASCO 年会，11 例入组患者有 6 例获得 CR，其中 4 例仍在持续 CR（1321+个月）CD19-CAR-T 细胞毒性细胞毒性所有的 CD19-CAR-T 试验都报道了治疗相关性毒性反应，特别是 CRS，神经毒性和 B细胞发育不全，虽然观察到的毒性严重程度不相同。CRS 是在 CAR-T 输注后数小时到数天内发生的全身炎症反应综合征，其特征为促炎性细胞因子的增高和 T 细胞的活化与扩增，临床症状包括发烧，肌痛，乏力，在严重情况下，出现与毛细血管渗漏综合征相关
