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1、肿瘤免疫,免疫系 王巍 ,第一节 肿瘤抗原 Tumor Antigens (Neoantigen),细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。,肿瘤抗原产生的分子机理,细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子； 基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发生改变； 糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物； 正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来； 多种膜蛋白分子的异常聚集； 胚胎抗原或分化抗原的异常表达。,根据肿瘤抗原特异性的分类1.肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA)：肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。2.肿瘤
2、相关性抗原（tumor-associated antigen, TAA）：既表达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。,肿瘤抗原的分类和特征,TSA,肿瘤细胞特异表达的抗原，多为基因突变的结果。 基因突变导致：出现新的表位；原有表位特异性的改变；原有表位的丢失。 这类抗原实质上主要是肿瘤细胞来源的热休克蛋白（HSPs）与肿瘤抗原多肽的复合物。正常组织来源的HSPs 无免疫应答肿瘤HSPs 免疫应答肿瘤HSPs 但多肽解离 无免疫应答,TAA,正常细胞组织和肿瘤细胞均可表达的抗原，但其含量在细胞癌变时明显增加。胚胎性抗原是典型的TAA。 AFP( alp
3、ha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表达； CEA( carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原，结肠癌高表达。免疫原性弱，可辅助诊断。,根据肿瘤发生情况的分类1.化学或物理因素诱发的肿瘤抗原：特异性高而抗原性弱，常表现出明显的异质性。同一化学制剂-不同宿主-不同抗原性2.病毒诱发的肿瘤抗原：同一病毒-不同类型肿瘤-相同抗原，且抗原性较强（病毒基因编码）,肿瘤抗原的分类和特征,病毒诱发的肿瘤抗原,多种病毒与肿瘤的发生相关,增加细胞突变的机会 病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组 某些病毒（如HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表达,病毒导致肿瘤细胞产生的原因,病毒的致
4、癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生,宿主细胞基因,正常细胞,瘤变细胞,病毒基因,根据肿瘤发生情况的分类3.自发性肿瘤的抗原：无明确诱发因素的肿瘤，大多数人类肿瘤属于此类。可表达胚胎抗原或分化抗原。大多类似化学诱发的肿瘤抗原具有独特的抗原性，少有交叉反应。也有某些自发性肿瘤类似病毒诱发的肿瘤，具有共同的抗原性。 4.胚胎抗原或分化抗原：曾经在胚胎期出现过，宿主对之已形成免疫耐受，很难引起诉诸免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应。PSA、HER-2/neu 分泌性抗原：肿瘤细胞产生和释放，AFP 膜抗原：高表达于肿瘤细胞膜表面，容易脱落,肿瘤抗原的分类和特征,第二节 抗肿瘤免疫应答,肿瘤抗原的识别 特异性抗
5、肿瘤免疫应答 非特异性抗肿瘤免疫应答 宿主免疫系统功能紊乱与肿瘤的发生,细胞免疫为主（T 细胞），体液免疫为辅（B 细胞）,肿瘤细胞破碎释 放出肿瘤抗原,攻击肿瘤细胞,细胞因子,辅助信号,CD4+T,肿瘤抗原的加工、 处理及有效果递 呈CD4+T细胞,肿瘤抗原特异性 CD4+T细胞增殖,肿瘤抗原 特异化的 细胞毒性 T细胞 （CTL）,特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程,CTL对肿瘤细胞的杀伤作用,巨噬细胞抗肿瘤作用,活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞 处理和提呈肿瘤抗原，并通过分泌IL-1、IL-12等激活T细胞，以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答； 巨噬细胞表面上有FcR
6、，通过特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞； 活化的巨噬细胞分泌TNF、一氧化氮(NO)等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。,NK细胞抗肿瘤作用,抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程,第三节 肿瘤细胞免疫逃逸机制,肿瘤细胞的抗原缺失与抗原调变 肿瘤细胞 MHC I 类分子表达低下 肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤细胞导致的免疫抑制 肿瘤细胞的“漏逸” 肿瘤细胞的凋亡抵抗作用,肿瘤细胞的抗原缺失与抗原调变,抗原调变 （antigenic modulation）,肿瘤细胞表面抗原标为减少或丢失，从而使肿瘤细胞避免宿主免疫系统的杀伤,肿瘤细胞 MHC I 类分子表达低下,缺乏 MHC I分子,Lack of cl
7、ass I MHC,CD8+CTL 细胞无法识别 和杀伤肿瘤细胞,肿瘤细胞缺乏共刺激信号,缺乏协同刺激分子,Lack of co-stimulatory molecules,无法活化 T 细胞,第一信号,MHC,MHC,TCR,CD4+T,共刺激分子 CD28,共刺激分子 B7,肿瘤抗原,第二信号,第一信号,MHC,TCR,CD4+T,共刺激分子 CD28,共刺激分子（沉默型/低免疫原） B7,肿瘤抗原,第二信号,MHC,肿瘤细胞导致的免疫抑制,肿瘤分泌 免疫抑制分子,Tumors secrete Immunosuppressive molecules,TGF-，IL-10 ：抑制 APC（D
8、C），T 细胞和固有免疫细胞（NK）,肿瘤细胞的“漏逸”（sneaking through）肿瘤细胞的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度，只是宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞,肿瘤细胞的凋亡抵抗作用,肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡分子-Bcl-2 低表达多种凋亡诱导分子-Fas,第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防治疗,肿瘤的免疫诊断 诊断方法： 检测肿瘤抗原是目前最常用的肿瘤免疫诊断方法AFP - 原发性肝细胞性肝癌CEA - 直肠结肠癌CA199-胰腺癌 PSA - 前列腺癌 诊断手段：血清、体液、细胞表面分子（免疫组化和流式细胞术）、同位素,肿瘤的免疫治疗,通过激发和增强机体的免疫功
9、能，以达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的。 免疫疗法对清除少量的或者播散的肿瘤细胞有效，对于晚期负荷较大的实体肿瘤疗效有限 肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对肿瘤细胞的免疫忽视状态。 主要分为：主动免疫治疗和被动免疫治疗,主动免疫治疗：利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答,激发有效T细胞介导的抗肿瘤反应的物质基础,肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（APC）加工处理后，形成MHC分子复合物，才能被TCR识别，产生抗原特异性激发信号； 还需依赖于APC表达的共刺激分子与T细胞上表达的相应分子结合后产生的共刺激信号。,肿瘤抗原特异性T细胞是主要效应细胞,
10、肿瘤抗原,抗原递呈,肿瘤抗原特异性T细胞的激发和功能介导,肿瘤抗原特异性DCs的制备,细胞性肿瘤抗原体外冲击DC：包括采用灭活的肿瘤细胞或凋亡的肿瘤细胞负载DC; 合成的肿瘤细胞抗原或抗原肽体外冲击DC; 肿瘤抗原提取物负载DC：目前常用的提取物包括肿瘤细胞碎片、酸性洗脱肽及mRNA抽提物; 基因修饰的DC：包括肿瘤抗原编码的基因及某些细胞因子（GM-CSF、IL-7、IL-12等）通过病毒导入DC。,肿瘤细胞B7基因的转染,CD28-B7介导的共刺激信号对初次免疫应答的诱导是必需的，主要涉及T细胞活化的起始阶段 CD28信号诱导其它共刺激分子的表达 CTLA-4的表达；OX40的表达；4-I
11、BB的表达；ICOS的上调性表达；FasL的表达增加 CD28信号介导淋巴因子分泌增加的效应,Cytokine,CD40L-CD40,CD28-B7-1/B7-2,CD4/CD8-MHC Class II/I TCR Ag MHC Class II/I LFA-1-ICAM,CD40L,Cytokine,Cytokine,T Cell,APC,Adhension,Tumor Cell,or,被动免疫治疗：给机体输注外源性的免疫效应物质包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等,不依赖于本身的免疫功能状态，即使宿主免疫功能处于低下状态，其仍能够比较快速的发挥治疗作用应用基因工程抗体治疗肿瘤是近年来肿瘤免疫治疗方面最令人瞩目的进展之一,目前临床应用的单克隆抗体,抗IL-2R单克隆抗体在临床治疗中应用机制,抗CD20单克隆抗体的作用机制,对病原体所致肿瘤的预防,已知多种高发的肿瘤与病原体感染有关HBV、HCV vs 原发性肝癌HPV vs 宫颈癌EBV vs 鼻咽癌 HTLV-1 vs 成人T细胞白血病制备相关的病原体疫苗 - 降低肿瘤发生HPV 疫苗,Thank you ！,
