《激素治疗肾脏疾病专家共识》解读课件

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1、糖皮质激素治疗肾脏病的 专家共识,中华肾脏病学会,药理作用,糖皮质激素作用广泛而复杂 随剂量不同而有差异生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用,药理作用,对代谢的影响 糖抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖元异生血糖升高，糖耐量下降 蛋白质抑制合成，促进分解皮肤变薄，伤口不易愈合肌肉质量减少，肌萎缩骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞,药理作用,脂肪促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多“满月脸”、“水牛背” 水电解质水、钠排泄减少钾、钙排泄增多以上作用与剂量、疗程、药物种类和用药

2、方法等有关,药理作用,抗炎和免疫抑制作用 对炎症过程的各个阶段几乎均有作用 抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化。抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用,免疫抑制作用T细胞,引起T 细胞减少T细胞再分布至骨髓凋亡未成熟、新活化细胞 抑制T 细胞的抗原递呈抑制巨噬细胞合成IL-1抑制MHC II类抗原的表达 抑制T 细胞的活化抑制IL

3、-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干扰素等,免疫抑制作用B细胞,在 B 细胞受刺激前或刚受刺激时，能抑制 B 细 胞的增殖 大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解 对 B 细胞的作用相对较弱,糖皮质激素作用机制,受体介导的基因效应-经典途径 受体介导的非基因效应 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应,合成和分泌的负反馈调节,正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇 通过下丘脑-垂体轴（HPA）调节内源性皮质醇的合成和分泌，具有24小时的生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高,内源性糖皮质激素的昼夜节律,不同糖皮质激素制剂的比较,抗炎 等效 半衰期 作用时间 保

4、钠作用 剂量 （min） （h） 作用 考的松 0.8 25 30 812 2.0 氢化考的松 1.0 20 90 812 2.0 泼尼松 3.5 5 60 1236 1.0 泼尼松龙 4.0 5 200 1236 1.0 甲泼尼龙 5.0 4 180 1236 0 曲安西龙 5.0 4 120300 1236 0 倍他米松 25 0.60 100300 3654 0 地塞米松 30 0.75 100300 3654 0,糖皮质激素的基本结构及变异,C6甲基化亲脂性,快速到达作用靶位组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2双键结构糖皮质激素作用盐皮质激素作用 加强抗炎活性,

5、C11位羟基化具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效,C9位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性 同时增加疗效和副作用,甲泼尼龙的分子结构特点及意义,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱糖皮质激素活性增加 C6甲基化 迅速起效 C9未氟化 HPA轴抑制弱肌肉毒性少 C11羟基化 无需肝脏转化， 减轻肝脏负担,甲泼尼龙的作用特点,C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位,甲泼尼龙的作用特点,为活性药物，不需经肝脏转化，肝脏病时使用 不增加肝脏负担 不会因肝脏转化减少而影响其疗效,与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多

6、，而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性，因此有效药物浓度较高，有利于快速发挥作用 与受体的亲和力最高，而糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用是通过糖皮质激素受体介导的,甲泼尼龙的作用特点,常用糖皮质激素药理学特性比较,1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的作用培训手册 * data from PNU file 2、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1989 3、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991,氢化可的松,泼尼松,泼尼松龙,甲泼尼龙

7、,去炎松,比塞米松,2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力,受 体 亲 和 力,100,5,220,1190,190,710,与蛋白的结合为一种恒定的线性关系，在1-1000mg剂量时，游离部分始终与剂量成正比。因此可以预测激素剂量的改变而带来的血浆游离糖皮质激素的变化，并进一步预估对患者病情所带来的影响 泼尼松龙在10mg以下时与蛋白的结合为非线性关系，在低剂量时与蛋白的结合较多，游离活性药物较少,甲泼尼龙的作用特点,与泼尼松比较， 甲泼尼龙血浆蛋白结合率呈线性，稳定1,Rohatagi S. et al. J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925,游离部分A

8、UC / 总剂量AUC,与泼尼松比较，甲泼尼龙具有线性药代动力学特点，更稳定可靠,剂量(mg),甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加 泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时有效血药浓度下降,甲泼尼龙的作用特点,根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次,甲泼尼龙的作用特点,甲泼尼龙,对HPA周的抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常,盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小,甲泼尼龙的作用特点,有以下情况一般不使用糖皮质激素 活动性消化性溃疡 肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血 新近接受胃肠吻合术,有以下情况时应严格掌握指征 严重感染(病毒、细菌、真菌和活

9、动性结核等) 严重的骨质疏松 严重糖尿病 严重高血压 精神病 青光眼 病毒性肝炎,口服用药,成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松（龙）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg/d 建议清晨一次顿服，以最大限度地减少对HPA的抑制作用 逐步减量，减量时也可采取隔日清晨顿服,清晨顿服的优点和理论依据,内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH） 清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小 糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关,静脉用药,严重水肿 因胃肠道

10、水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药 病情严重 应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程,糖皮质激素在肾脏病中的应用,大部分原发性肾小球疾病 部分继发性肾小球疾病 狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、血管炎和血管炎相关性肾炎 间质性肾炎药物导致的急性间质性肾炎部分特发性间质性肾炎 肾移植排异反应,在常见肾脏疾病中的应用,一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上结合临床特点确定是否应用糖皮质激素 选择合适的剂量和使用方法 及时评估疗效，观察不良反应，调整治疗方案,微小病变肾病,糖皮质激素对微小病变性肾病治疗效果较好 随着患者年龄增加，糖皮质激素的疗效有下降趋势,具体用法

11、,起始剂量 每日泼尼松1mg/kg（ 80mg)甲泼尼龙0.8mg/kg（ 64mg) 一般足量激素治疗6-8周如足量激素治疗8周未获得完全缓解时，可适当延长足量激素治疗至12-16周，但需注意防治副作用,MCD激素反应,约1/4成人患者治疗15周出现缓解,具体用法,减量 蛋白尿转阴后2周逐渐减量 每2周减去原剂量的510左右 维持治疗减量到510mg/d（甲泼尼龙4-8mg/d）时，至少维持3个月以上,激素敏感性判断,激素敏感 足量糖皮质激素（泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d）治疗8周内尿蛋白降至正常范围（完全缓解，0.3g/d） FSGS患者对糖皮质激素的治疗反应较慢，

12、判断激素疗效的时间可延长到16周,激素敏感性判断,激素依赖激素治疗有效，激素减量或停药后2周内蛋白尿复发 激素抵抗 使用足量，8周无效 成人FSGS经过16周泼尼松治疗（1mg/kg/d）后仍未缓解者,复发MCD的治疗,患者顺应性不够，实际服药量不足 严重水肿患者口服吸收减少，改为静脉用药可能有效 成人患者激素反应较儿童慢，约1/4于治疗15周缓解 CTX和CsA均可选择，非随机对照研究显示停药后复发率CsA稍高。MMF和FK506也是选择之一,膜性肾病,首先应除外继发性疾病 对于原发性MN，单用糖皮质激素治疗常常无效或疗效非常有限，应联合使用免疫抑制剂 一般主张仅在高危（中危）MN时使用糖皮

13、质激素联合免疫抑制剂治疗 足量或半量激素联合免疫抑制剂,激素治疗FSGS,方案可参照MCD 足量激素治疗时间可延长到16w 完全缓解的中位时间为3-4m 缓解率15%-61% 判断激素治疗FSGS敏感性的时间为16w 对于激素依赖或反复复发的患者，需加用免疫抑制剂治疗,FSGS激素治疗的反应,Ponticelli， AJKD 1999,IgA肾病,原发性IgA肾病的临床和病理表现多样，应根据肾脏病理和临床表现选择适当治疗方法 强调激素联合其它药物（免疫及非免疫药物）的综合治疗,单纯性镜下血尿 尿蛋白 1.0g /d 肾功能正常，可应用糖皮质激素 肾功能减退肾活检病理为活动性的、增殖性病变为主，

14、可以考虑糖皮质激素治疗或联合应用免疫抑制剂若病理提示严重的肾小球硬化及间质纤维化，则激素疗效常较差，如用药后尿蛋白无明显减少，则根据病情及时减量并停药,起始剂量 泼尼松(龙) 0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d 减量 持续给药68周后逐渐减量 维持用量 每日或隔日510mg 总疗程 6个月或更长时间,尿蛋白3.5g/24h，临床为肾病综合征、病理表现轻微者治疗同MCD,临床表现为急进性肾炎，肾病理提示为IgAN-新月体肾炎类型治疗同急进性肾炎 甲泼尼龙冲击治疗。甲泼尼龙0.51g/d冲击3天，根据病情可重复l2个疗程 然后予泼尼松（龙）0.6-1.0mg/kg或甲泼尼龙0.5-0.8mg/kg口服治疗，疗程同上,重度肾功能减退、病理以慢性化病变为主激素治疗可能并无明显疗效，不主张应用,膜增生性肾小球肾炎,糖皮质激素和免疫抑制剂的疗效不肯定，目 前没有较为统一的治疗方案糖皮质激素治疗可能对改善I型MPGN患者的肾功能有效，尤其对儿童,新月体肾炎,必须根据肾活检分型和病因诊断治疗 I型：抗GBM型 足量激素泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d，或先给予甲泼尼龙1.0g/d(或30mg/kg/d)3天，可根据病情重复冲击治疗 继之足量激素联合其它免疫抑制剂治疗 根据病情决定维持治疗时间 同时可进行血浆置换或免疫吸附治疗,