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1、抗恶性肿瘤药物的 主要作用机制,仵玉芝,抗恶性肿瘤药物按作用机制分类,干扰核酸生物合成的药物 抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。,破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类
2、等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。,抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 喷司他丁,抗叶酸药：二氢叶酸 还原霉抑制剂， 甲氨蝶呤,嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、 柔红霉素、阿霉素等,甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾 上腺皮质激素,抗嘧啶药： 氟尿嘧啶,核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。,DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷,.破坏DNA结构和功能的药物， 烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结 博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构,影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱
3、氧核苷酸,DNA,蛋白质,酶等,微管,RNA,肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系,1.肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群： 增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。 所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程；,细胞增殖周期分为四期,肿瘤细胞的增殖动力学,S DNA合成期,G2 分裂前期,M 分裂期,无增殖力细胞,G0 静止期,G1 合成前期,细胞增殖的四个周期,合成前期：（G1期）：指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2 DNA合成期（S期）
4、：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4 有丝分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5 分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期。 非增殖细胞群（G0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后， G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许
5、多细胞长期停留于G0期。 无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。,肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系,周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期,周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括： 1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。 2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红
6、霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。 其他：如顺铂、强的松等。,肿瘤细胞的抗药性机制,细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨蝶呤 使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶 加速药物的灭活，如阿糖胞苷 加快DNA修复，如烷化剂 增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道，如抗代谢药,常用抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物,本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。 它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合
7、成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。 这类药物一般为周期特异性药物,叶酸、嘧啶和嘌呤类似物主要作用于细胞周期中的S期 有些只在S期有作用，如阿糖胞苷 另一些则作用于S期和S期前期如：甲氨蝶呤、巯嘌呤为非周期特异性。,二氢叶酸还原酶抑制剂,甲氨蝶呤（MTX） 作用特点：本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4，DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用。 临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、强的松、6-巯基嘌呤合用，90%可完全缓解；与5-FU、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。 不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制（白细
8、胞减少、血象下降、危及生命的感染），胃肠道反应（口腔炎、胃炎、腹泻、便血、脱发、皮炎、肾毒性、流产、畸胎）,嘧啶核苷酸合成抑制剂,氟尿嘧啶（5-FU） 作用特点：本品在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。 5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性 5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用,临床应用：单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃 肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤 的姑息治疗，尤其是胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的
9、恶性肿瘤。 不良反应：主要对骨髓和胃肠道毒性。 替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，FT-207） 本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物，本身无直接抗癌 作用，需在体内经肝药酶作用缓缓转变为5-FU而起作用 作用机制：与5-FU相同 临床应用：主要用于乳腺癌、胃肠道癌以及肝癌 不良反应：与5-FU相同，但神经毒性较大，常出现精 神状态改变和小脑共济失调,DNA多聚酶抑制剂,阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶） 作用特点：本品在体内先转化为5-磷酸核苷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，积聚可强力抑制许多细胞的DNA合成。为S期细胞周期特异性药物。 临床应用：为治疗急性髓细胞性白细胞首选药物，对成人的
10、急性非淋巴细胞白血病特别有效，与其他药物联合应用时效果更佳，联合应用于非霍奇金淋巴肉瘤，以及治疗急性淋巴细胞白血病的复发。 不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损。,核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲（羟尿） 作用特点：可破坏组成核苷酸还原酶活性中心的络氨酸游离基而起到抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成。本品为S周期特异性药物。 临床应用：主要治疗粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等。 不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤反应、肾功能受损、肺水肿、中枢神经系统紊乱等。,二、破坏DNA结构和功能的药物,一、烷化剂 本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多
11、具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强。 分类：氮芥类、乙烯亚胺类、烷基磺酸类、亚硝基脲类、三氮烯类,代表药物-环磷酰胺（CTX）,别名：环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生 作用特点：本品原无烷化活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥
12、烷化作用，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。 临床应用：用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用语妊娠绒毛膜上皮瘤、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。 不良反应：骨髓抑制、膀胱炎、皮肤色素沉着，月经不调、精子无活力、肺纤维化、心肌损害及抗利尿激素分泌不足等。有致癌、致畸和致突变作用。,异环磷酰胺,本品是环磷酰胺的同分异够构体，也是一种需经肝内药酶羟化开环才显活性的抗癌药物。可与DNA发生不可逆交联，干扰DNA合成。有环磷酰胺相似的抗癌活性谱，但本品的有效率高，而且度性较小，化疗指数比环磷酰胺高。,烷基磺酸类,白消安（白血福恩，马利兰） 作用特点：能与细胞
13、核中DNA的鸟嘌呤起烷化作用，将甲基结合到DNA上，破坏DNA的结构与功能，起到细胞毒作用。 临床应用：临床治疗慢性粒细胞白血病效果显著，首次治疗后缓解率可达85%-90%，对其他骨髓增殖性疾病也有效。 不良反应：为骨髓抑制，偶见恶心、呕吐、阳痿、畸胎.,亚硝基脲类,洛莫斯丁（CCNU、罗氮芥） 作用特点：靠氯乙氨基起烷化作用，使DNA断裂，其甲酰基可与部分蛋白质结合，起氨甲酰化作用。 临床作用：治疗脑瘤，抗药性或复发性霍齐金瘤和其他淋巴肉瘤，也用于肺癌、恶性黑色素瘤和各种各样实体瘤。 不良反应：主要为延迟性骨髓抑制剂，用药期间检查血象，并根据血象调整剂量。其他不良反应有恶心、厌食等胃肠道反应
14、。胃功能异常和神经症状。,三氮烯类,达卡巴嗪(氮烯咪胺) 作用特点:使DNA的鸟嘌呤烷基化。 临床应用：联合用药方案，治疗恶性黑色素瘤，霍奇金病和成人肉瘤。 不良反应：90%以上病人会发生恶心、呕吐。骨髓抑制为轻至中度，治疗期间可发生流感样症状，亦见肝毒性、神经毒性和皮肤反应。,破坏DNA的抗生素,丝裂霉素（自力霉素，丝裂霉素C，MMC） 作用特点：本品为抗生素，抑制DNA合成，可引起DNA 单链断裂和染色体断裂；对细菌有抗菌作用，是一种细胞周期非特异性的药物。 临床应用：治疗各种实体瘤，与5-FU、阿霉素联合应用能有效地缓解胃腺癌和肺癌，与环磷酰胺、塞替哌合用，可提高治疗恶性淋巴瘤疗效。 不
15、良反应：主要为毒性持久的骨髓抑制，最危险的毒性表现为溶血性尿度综合症，当总剂量高于70mg/m2时，肾衰的发生率高达28%。,破坏DNA的抗生素,平阳霉素（争光霉素、博来霉素，BLM） 作用特点：抑制DNA、RNA及蛋白质合成。为细胞周期非特异性药物。 临床应用：对鳞状上皮细胞癌、睾丸癌、恶性淋巴癌有较好疗效。治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用可使部分患者获完全缓解。 不良反应：对骨髓抑制很轻，与其他抗癌药联合应用不加重骨髓抑制是其优点，有显著的皮肤度性，肺度性是本品的最严重的度性，其他有胃肠道反应、口腔炎、脱发、头痛、过敏反应等。,与DNA共价结合的金属化合物,顺铂（顺氯氨铂，氯氨铂，DDP）
16、作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。 临床应用：治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸肿瘤最有效的药物之一。对膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓癌、非小细胞肺癌和胃癌也有一定疗效 不良反应：最常见最严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害；骨髓抑制多发生在剂量超过100mg/（m2.d）的病人。,与DNA共价结合的金属化合物,卡铂（碳铂，顺二氨环丁烷铂） 为第二代铂类化合物，作用机制、适应症与顺铂相同，具有抗瘤活性强，毒性低的特点。耳毒性和神经毒性罕见。骨髓抑制比顺铂强，剂量限制性毒性，与顺铂有交叉抗药性。,三、嵌入DNA干扰核酸合成的药物,放线菌素D（更生霉素） 作用特点：经嵌入到DNA的鸟苷和胞苷的碱基对之间，结果阻断了RNA多聚酶对DNA的转录。此外，亦引起DNA单链断裂。为细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一。 临床应用：本品对霍奇金病、绒膜癌和肾母细胞癌有较好疗效，对睾丸癌、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、卡波齐肉瘤、软组织肉瘤、内皮细胞骨髓瘤和其他肉瘤也有缓解作用。 不良反应：骨髓抑制，厌食、恶心和呕吐，腹痛、腹泻、胃炎、口腔炎、直肠炎等。,
