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1、作用于呼吸系统、消化系统和子宫平滑肌的药物,第31章 作用于呼吸系统的药物Drugs affecting respiratory function,【共同症状】,痰 咳嗽 阻塞呼吸道 呼吸困难 喘。易发生继发感染。使痰液更多，加重咳嗽及支气管痉挛，可引发支气管哮喘。,咳嗽喘息 咳痰,呼吸衰竭,第31章 作用于呼吸系统的药物Drugs affecting respiratory function,【常见疾病】1.支气管：炎症、扩张、哮喘。2.肺：炎症、结核、脓肿、癌症及慢阻肺,严重后果：呼吸衰竭 肺心病（右心肥大与衰竭，见病生244页）,第31章 作用于呼吸系统的物 Drugs affectin
2、g respiratory function,【结果归因与治疗】1. 如治疗不及时 肺气肿、支气管扩张、肺源性心脏病等。3. 根据以上情况可适当用镇咳药、祛痰药、平喘药治疗咳、痰、喘症状，以上是对症治疗，同时必须注意对因治疗。,外 因,内 因,咳嗽、咳痰,喉部与气管痒感,急、慢性支气管炎的发病机制,COPD 肺心病,支气管哮喘的认识,是一种慢性变态反应性炎症的疾病，多由过敏性物质引发，常见于幼儿和青少年。病理特征：可逆性支气管狭窄、气道高反应，支气管粘膜处嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等炎症细胞浸润。治疗：激素、支气管扩张药和抗过敏平喘药等。,呼吸短促、胸部紧缩感、喘息并伴咳嗽。患者常常反复发作，难以
3、短时内自动缓解。,第31章 作用于呼吸系统的药物Drugs affecting respiratory function,【分类】平喘药 antiasthmatic drugs镇咳药 antitussives 祛痰药 expectorants,第一节 平 喘 药 （ antiasthmatic drugs）,【喘息的病理生理变化】支气管平滑肌受交感神经和副交感神经双重支配。1.交感N NA+受体结合，激活腺苷酸环化酶，cAMP Ca2+ 导致支气管松弛，过敏介质释放少，纤毛运动增加， 降低血管通透性 ，有平喘作用。3.当副交感神经兴奋时，Ach与M受体结合，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP增
4、加，支气管收缩，组胺等过敏物质释放,有致喘作用。,支气管哮喘的发病机制,正常气道,单纯平滑肌痉挛,AAI,LTS-白三烯 PGs-前列腺素 TX-血栓素 PAF-血小板活化因子 ECF-嗜酸性粒细胞趋化因子 BHR-气道高反应性 AAI-气道变应性炎症,【哮喘发病的有关学说】,1.受体功能低下学说发现哮喘病人血清中存在2受体抗体，使2受体密度下降（肺部），认为这是哮喘病人肾上腺素能神经低反应的根本原因。2.M受体功能亢进学说发现哮喘病人呼吸道对Ach的反应性增高，导致cAMP/cGMP比值明显降低。,【哮喘发病的有关学说】,3.变态反应学说当抗原再次进入体内，便与肺部致敏肥大细 胞上的 IgE
5、 抗体结合，释放一系列炎性介质（组胺、白三烯、嗜酸性、中性粒细胞趋化因子、血小板激活因子等），使支气管黏膜上皮等反应性增高。4. 其他：如药物性哮喘，运动性哮喘等。不致敏但能刺激肥大细胞释放炎性介质。,【平喘药的分类】,一、抗炎性平喘药1.糖皮质激素类药物 2. 磷酸二酯酶抑制剂二、支气管扩张药1. Ad受体激动药2. 茶碱类3. M受体阻断药,三、抗过敏平喘药 1.炎症细胞膜稳定剂 2.H1受体阻断剂 3.抗白三烯药物,一、抗炎性平喘药 糖皮质激素（Glucocorticoils),【药理作用与机制】GCs+受体 形成复合物，进入核内，影响炎症相关基因转录，改变介质相关蛋白水平，抑制炎症反应
6、。 1.抑制炎性细胞和免疫细胞功能,循环中 嗜酸性粒细胞 T淋巴、巨噬细胞 中性粒细胞,肺组织中 嗜酸性粒细胞、 巨噬、肥大细胞的浸润， 炎症介质和IgE, （+）肺细胞的凋亡,2.抑制多种炎性细胞因子和炎症介质的生成 细胞因子：TNFa、IL-1、2、5、6、8和13等；黏附分子：E-选择素和细胞间黏附分子1 （ICAM1）；诱导脂皮素1生成，抑制磷脂酶A2，影响花生四烯酸炎性代谢物的生成；抑制诱导型NO合成酶和COX2，减少炎症介质的产生；抑制免疫功能,组胺、5-HT、缓激肽和慢反应物质等。,糖皮质激素（Glucocorticoils),【药理作用与机制】3.抑制气道高反应性：可降低哮喘患
7、者吸入抗原、胆碱受体激动剂、冷空气及运动后的支气管收缩反应。4.增强支气管以及血管平滑肌对儿茶酚胺的反应性。,【临床应用】,1. 一般采用气雾吸入的局部呼吸道给药。2.用于支气管扩张药不能控制病情的慢性哮喘病人，但不能缓解急性症状。3.有抗炎、抗过敏作用，是哮喘持续状态或危重发作的重要抢救药物（非气雾剂）。4.常用激素气雾剂：丙酸倍氯米松（BDP)、丙酸氟替卡松（FP)、布地奈德（BUD)、布地缩松、5.作用强度：丙酸氟替卡松（FP）BDP BUD 曲安奈德（TAA ）氟尼缩松（FNS）,【不良反应】,1. GCs吸入后有80%-90%沉积在咽部，可发生全身不良反应。2.可引起声音嘶哑、声带萎
8、缩变形3.可发生口腔念珠菌感染。4.BUD在肝内代谢灭活快，不良反应较少。5.大剂量时可抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能,对抗炎性平喘药的评价,抗炎性平喘药通过抑制气道炎症反应，作用强，见效快。可以达到长期防止哮喘发作的效果，已成为平喘药中的一线药物。,二、支气管扩张药,（一）-肾上 腺素受体激动药,非选择性激动剂：Ad、异丙肾上腺素,短效激动剂：沙丁胺醇、特布他林,长效激动剂：克伦、福莫、班布特罗、,（二）茶碱类：氨茶碱、胆茶碱,（三）抗胆碱药,（一）肾上腺素受体激动药 (adrenergic receptor agonists),【 药理作用及机制】 1.作用：兴奋2受体可达到如下作用
9、： 松弛气道平滑肌；抑制肥大和中性粒细胞释放炎症与过敏介质；增强纤毛运动，促进气道分泌；降低血管通透性，减轻气道粘膜水肿 2.机制：,激动药 + 2受体,激活兴奋性的 G蛋白（Gs),活化腺苷酸 环化酶,细胞内的ATP 转化为cAMP,PKA （+）,细胞内游离钙2+ 肌球蛋白轻链激酶失活 钾通道开放,支气管松弛,（一）肾上腺素受体激动药 (adrenergic receptor agonists),【临床应用】吸入剂最常用，急性发作时2受体 激动药为首选治疗药。 1.支气管哮喘 2.喘息型支气管炎 3.伴有支气管痉挛的呼吸道疾病,【不良反应及注意事项】,1. 心脏反应：2受体激动药心脏反应轻
10、，但 大剂量或注射时仍可引起心脏反应，尤其是原有心律失常时。 2.肌肉震颤：可激动骨骼肌慢收缩纤维的2受体，引起震颤，多见于四肢和面颈部。 3.代谢紊乱-乳酸和酮中毒： 2受体激动药可增加肌糖原的分解，引起血乳酸、丙酮酸升高，产生酮体。 4. 血钾降低：兴奋骨骼肌细胞膜上的Na+-k+-ATP酶，使K+进入细胞内。,非选择性受体激动药,【肾上腺素】 1、非选择性兴奋受体，作用强2、平喘作用快、强3、不良反应较多。仅作皮下注射，以缓解支气管哮喘急性发作,非选择性受体激动药,【麻黄碱（ephedrine）】 1.作用与肾上腺素相似2. 作用温和而持久，口服有效。3. 主要用于哮喘轻症和预防发作。【
11、异丙肾上腺素（isopronaline）】 1、平喘作用快、强。2、主要用于控制哮喘急性发作3、缺点（1）易引起心律失常（2）作用时间短,2肾上腺素受体激动药,【作用特点】 1.本类药物对2受体有较强选择性，对受体无作用。2. 口服有效，作用时间长。3. 治疗剂量不良反应轻，剂量大可致心悸，手指震颤（激动骨骼肌2受体引起）4. 采用吸入给药法几无心血管系统不良反应,2肾上腺素受体激动药,沙丁胺醇(Salbutamol)、是短效的2受体激动药，有多种给药途径，可用于哮喘、各型支气管痉挛、喘息型支气管炎及COPD。是急性发作治疗和发作前的预防用药 。口服30min起效，不良反应有：震颤、恶心和心动
12、过速。 其它常用药：特布他林、克伦特罗、福莫特罗和班布特罗（吸入几分钟内起效，可维持24h),(二）茶碱类(theophylline),【概述】茶碱是一类甲基黄嘌呤衍生物，包括氨茶碱和胆茶碱等，其中以氨茶碱最常用。还有一些缓释和控释制剂。【药理作用 】有平喘、强心、利尿、扩血管 和中枢兴奋等作用。,(二）茶碱类(theophylline),【作用机制】1. 抑制磷酸二酯酶（PDE）使cAMP和cGMP 分别激活蛋白激酶A（PKA）与蛋白激酶G（PKG），舒张支气管平滑肌 。2. 阻断腺苷受体 ：减轻其气道收缩的作用,能使肥大细胞释放组胺和白三烯,(二）茶碱类(theophylline),【作用
13、机制】3.增加内源性儿茶酚胺的释放，间接舒张支气管。4.有免疫调节作用与抗炎作用（5-10mg/L) 5.增加膈肌收缩力，促进纤毛运动：有利于慢阻肺和哮喘的治疗。,(二）茶碱类(theophylline),【作用特点】1.松弛支气管平滑肌作用强（但不及2受 体激动药）抑制过敏介质的释放。2.增强呼吸肌收缩力，减轻呼吸肌疲劳。3.有强心、利尿、扩张血管作用。,(二）茶碱类(theophylline),【临床应用】1. 支气管哮喘：作用不如2受体激动剂，起效慢，主要用于慢性哮喘的维持治疗；2. 慢性阻塞性肺病：对COPD伴右心衰者效果好；3. 中枢型睡眠呼吸暂停综合征（有较好疗效）；4. 心源性哮
14、喘,(二）茶碱类(theophylline),【不良反应】1.局部刺激作用口服：恶心、呕吐、食欲不振。饭后服症状减轻。肌注：可引起红、肿、痛。现已少用。2、中枢兴奋失眠、兴奋、震颤等。剂量过大可致惊厥、昏迷、呼吸心跳停止。,3. 急性中毒静脉给药过快或浓度过高（血药浓度）可引起心动过速，心律失常，血压剧降、惊厥和昏迷等；可导致低K、Mg血症、血糖升高、代谢性酸中毒等。偶见横纹肌溶解所致的肾衰。必须稀释后缓慢静注,控制血药浓度 20 mg/L,（三）抗胆碱药 （M胆碱受体阻断药）,【概述】阿托品是M受体阻断剂的代表药，具有抗喘作用，但有抑制支气管腺体分泌，痰液稠而不易咳出故不易应用。近年来人工合
15、成的异丙托品（异丙托溴铵）采用气雾吸入给药，具有较好疗效。治疗老年性哮喘特别有效。还有氧托品，泰乌托品（长效剂，半衰期5天，作用维持24h。选择作用于M1和M3受体),M1:兴奋副交感神经节，气道收缩 M2:抑制胆碱能神经节后纤维释放Ach,气道收缩 M3: 平滑肌收缩、血管扩张、 黏液分泌,三、抗过敏平喘药,【药理作用】有抗过敏和轻度的抗炎作用。主要抑制免疫球蛋白E介导的肥大细胞释放介质起作用。因对过敏物质无直接作用，故作用慢。【分类】1.炎症细胞膜稳定剂：色甘酸钠、奈多罗米钠。2.H1受体阻断剂：酮替芬3.白三烯（LTs)阻断药：扎鲁、孟鲁、普伦司特,（一） 色甘酸钠 (sodium cr
16、omoglicate),【作用】无扩张气管作用，可抑制抗原及非特异性刺激引起的速发性过敏反应。【机制】1.稳定肥大细胞膜。抑制钙内流，阻止其脱颗粒。2.抑制气道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症。长期应用可减轻高气道反应性。3.抑制巨噬细胞与嗜酸性粒细胞介导的反应。,（一） 色甘酸钠 (sodium cromoglicate),【应用】预防用药（粉雾吸入）。能防止变态反应或运动引起的速发和迟发性哮喘反应；也用于过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎和直肠炎的防治。为非脂溶性药物，口服吸收仅1%，临床必需采用粉剂定量雾化器（MDI)方式吸入。,（二）抗白三烯药物,半胱氨酰白三烯是哮喘的发病中一种重要的炎症介质，其作用强度要比组胺强1000倍。对吸入糖皮质激素不能控制的哮喘病人，加用抗白三烯药物。（扎鲁司特、孟鲁司特）,
