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1、第二十四章血液及造血系统药理,第一节 抗贫血药,贫血指外周血单位体积血液中的RBC或Hb及Hct长期低于正常值的病理现象。 标准成年男性 血红蛋白120g/L，红细胞 4.5x1012/L血细胞比容0.42成年女性 血红蛋白110g/L，红细胞 4.0x1012/L血细胞比容0.37,贫血分类,1. 缺铁性贫血 血液损失过多、铁盐吸收不足红细胞呈小细胞低血色素性 2. 巨幼红细胞性贫血 叶酸或维生素B12缺乏红细胞呈大细胞、高血色素性白细胞及血小板也有减少及形态异常。 再生障碍性贫血 因感染、药物、放疗等多种因素引起导致红细胞、粒细胞及血小板减少,贫血的治疗,主要应用抗贫血药进行贫血的补充治疗
2、， 并根据贫血的类型选择不同药物。一、铁制剂二、叶酸三、维生素 B12,药动学吸收：Fe2+,小肠上段，被动转运，少部分以主动转运吸收。影响因素肠粘膜: Fe2+ Fe3+ +去铁蛋白 铁蛋白储存血液：入血 Fe3+ +转铁蛋白 造血组织,铁剂,促进 维生素 C、胃酸、果糖、半胱氨酸等 妨碍 鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀四环素,铁,转铁蛋白,造血,排泄 肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿液、汗液,转铁蛋白饱和后，吸收停止，未吸收的铁随大便排出。,贮存 铁蛋白和含铁血红素两种形式,作用用途Fe3+与转铁蛋白结合复合物，再与胞浆膜上受体结合，通过受体介导的胞饮作用输送至造血组织，酸性环境下释出铁供造血
3、或储存，而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能。,原卟啉,Fe3+,血红素,珠蛋白,血红蛋白,线粒体,用途,1. 慢性失血性贫血月经过多、消化道溃疡、痔疮等 2. 缺铁性贫血营养不良、妊娠、儿童生长期等,不良反应,胃肠道刺激饭后服用可减少刺激性 便秘因铁和H2S生成硫化铁，减少了H2S对肠壁的刺激作用。,急性中毒与解毒,小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒。 解毒方法 用磷酸盐或碳酸盐洗胃，胃内给予去铁胺。,常用制剂硫酸亚铁(ferrous sulfate)枸橼酸酸铁铵右旋糖酐铁,叶酸 folic acid,构成 蝶啶核、PABA、谷氨酸 分布 动植物性食物，其中以酵母、肝、绿叶蔬菜中含量最多。 特点
4、 不耐热,药理作用,甲基供体还原成N5-甲酰四氢叶酸，作为甲基供体，使维生素 B12转变成甲基B12，而自身转变为四氢叶酸（FH4）。 传递一碳单位FH4作为一碳单位（-CH3、-CHO、=CH2）转移酶的辅酶，传递一碳单位，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸，包括胸腺嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的互变。,巨幼红细胞性贫血因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，细胞有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育。 胃炎和舌炎因生长迅速的胃肠粘膜、上皮细胞受损,叶酸缺乏时,临床应用,（1）巨幼红细胞性贫血补充疗法，与VB12合用效果更好但甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等所致的需用亚叶酸钙治疗，因FH2还原酶被抑制，应用叶酸无效。 （
5、2） VB12缺乏所致的恶性贫血 大剂量叶酸可纠正血象，但不能改善神经症状。,维生素 B12 (vitaminB12 ),含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。 药用的有氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺。,吸收 先与胃壁细胞分泌的内因子结合，再与微绒毛膜上的特殊受体结合进入细胞后释出内因子和B12，B12即进入血中。当胃粘膜萎缩而致“内因子”减少时，B12吸收减少引起恶性贫血。 储存 大部分储存于肝内， 排泄 尿,体内过程,药理作用,1. 参与核酸和蛋白质的合成 B12是dUMP甲基化生成dTMP过程中辅酶，dTMP参与DNA的合成， 2. 促进THFA的循环利用 细胞内储存的N5-甲基四氢叶酸
6、，在B12的参与下生成甲基B12和THFA。此反应同时也将B12的甲基转给同型半胱氨酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。,3. 参与三羧酸循环 B12能促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸转变为琥珀酸而参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整性。,临床应用,1. 恶性贫血 2. 巨幼红细胞性贫血； 3. 神经炎、神经萎缩、神经痛等； 4. 辅助治疗 白细胞减少症、再障、小儿生长发育不良、牛皮癣、日光性皮炎。,第二节 促凝血药和抗凝血药,凝血和抗凝血 纤溶和抗纤溶 保持动态平衡，共同维持血液的流动性。 凝血亢进-血管内凝血-血栓栓塞性疾病 抗凝亢进- 出血性疾病,血液凝固过程,内源性途径参与凝血过程的全部物质
7、都存在于血液中，不需要其他组织的物质参加；或血液在体外接触异物表面而触发的凝血过程。 外源性途径在凝血过程中有其他组织的物质（如损伤组织释放的组织凝血致活酶）参加而引起的凝血过程。,一、促凝血药,通过激活凝血过程的某些因子而防治某些凝血功能低下所致的出血性疾病。 维生素 K、氨甲苯酸、氨甲环酸,维生素K (vitamine K),甲萘醌类 脂溶性的K1、K2 K1由植物合成，K2由肠道细菌产生 水溶性的K3、K4 人工合成,药动学,吸收K1、K2需胆汁助溶，K3、K4肠道吸收，肌注时均很快被吸收。 分布 先集中于肝并迅速降低，少量贮存于组织 排泄 大部分以原形经胆汁或尿排出,药理作用,参与凝血
8、因子的形成、X在羧化酶作用下形成912个-羟基谷氨酸才能与Ca2+结合，进而与血小板膜磷脂结合促进血凝。,临床应用,1. 维生素K缺乏症 主要用于VK缺乏引起的出血性疾病阻塞性黄疽或胆瘘患者，因胆汁分泌不足导致 VK吸收障碍；早产儿及新生儿肝VK合成不足；广谱抗生素，可抑制肠道细菌合成VK；肝疾病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少。,2. 抗凝药过量的解毒 治疗双香豆素或水杨酸过量引起的出血。因VK与这些药物结构相似，可竞争性拮抗其抗凝作用。 3. 治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛。,不良反应,静注过快 出现面部潮红、出汗、胸闷、血压急降 胃肠道反应 口服K3、K4时 溶血性贫血 对红细胞缺乏G-6
9、-PD的特异质病人 高胆红素血症、黄疽、溶血性贫血新生儿,抗纤维蛋白溶解药,能与纤溶酶中的赖氨酸结合部位结合，阻断纤溶酶的作用，影响了纤维蛋白降解而止血。 用于纤溶亢进引起的出血如子宫、甲状腺、肝、脾等术后异常出血及鼻、口腔局部止血,氨甲苯酸、氨甲环酸,二、抗凝血药,通过抑制凝血过程的某些凝血因子而阻止血栓形成，主要用于防治血栓形成和扩大。主要有肝素及香豆素类,肝素(heparin),是1916年首先从肝内发现而定名，现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取，是一种粘多糖的硫酸酯、分子量范围500030000。其中硫酸基占40%。,药动学,吸收 口服无效，常静脉给药。 分布 为带阴电荷的大分子物质，不易
10、过生物膜，肠道破坏失活。 贮存 部分被内皮摄取、贮存 代谢 肝素酶 排泄 多以代谢物形式排出,药理作用,一、 抗凝作用体内、外均有效、 强大激活抗凝血酶（AT），使AT和凝血因子a、 a 、 a 、 a 、 a生成无活性的复合物产生抗凝作用。含有大量的负电荷，与AT赖氨酸结合并使其分子变构，易与凝血因子结合二、其它 抗血小板聚集、释放、降低血粘度及促纤溶作用。,临床应用,1. 血栓栓塞性疾病 用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等。 2. 弥散性血管内凝血症（DIC）的高凝期可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生的继发性出血。但DIC的低凝期禁用，避免加重出血。 3.
11、 其他 体内外抗凝，用于输血，体外循环和血液透析等的抗凝。,不良反应,毒性较低 自发性出血 用量过大时，如皮肤粘膜出血、伤口出血等，可用硫酸鱼精蛋白对抗。 过敏反应 如发热、荨麻疹、鼻炎等，应严格控制剂量 血小板减少症 其他 Sc局部坏死，久用引起 脱发、骨质疏松,低分子量肝素(LMWH),抗凝作用弱，抗栓作用较强。 对a抑制作用强，对a的抑制作用弱。 对血小板功能影响小 t1/2较长，F 较高，剂量可固定，可Sc。 用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。,香豆素类 (dicoumarol),双香豆素 (dicoumarol) 醋硝香豆素（新抗凝） 华法林（warfarin）,药动学,吸收 口服吸
12、收慢、不规则 分布 与血浆蛋白结合率高（约100%），主要积聚在肺、肝、脾和肾中。 代谢 肝微粒体酶 排泄 尿,药理作用,仅体内有效 抑制VK环氧化物还原酶，妨碍VK的循环再利用而产生抗凝作用结构与VK相似，可竞争性抑制该酶，阻止VK由氧化型还原成氢醌型 起效慢，作用较持久对已活化的凝血因子无影响，且停药后各凝血因子的形成尚需一定时间。,临床应用,防治血栓栓塞性疾病剂量不易控制，常采用先用肝素，再用香豆素类维持的序贯疗法。,不良反应,出血 表现为牙龈出血、血尿、皮肤粘膜瘀斑及其他脏器的出血。可用VK1治疗。 皮肤和软组织坏死 机制不清 其他 胃肠道反应，粒细胞增多等,药物相互作用,1. 肝药酶
13、诱导剂如苯妥英钠可加速其代谢，使疗效降低。 2. 肝药酶抑制剂如氯霉素可使其作用增强。 3. 保泰松、甲磺丁脲能与之竞争血浆蛋白，使游离型增加而增强疗效。 4. 广谱抗生素、药物抑制剂如甲硝唑、西米替丁等抑制肠道菌群使维生素K合成减少也使其疗效增强。,枸橼酸钠(sodium citrate),降低Ca2+浓度，妨碍Ca2+的促凝作用而抗凝能与Ca2+形成一种可溶性难解离的络合物 枸橼酸钠钙 主要用于体外抗凝,第三节 纤维蛋白溶解药,溶栓药能激活纤溶酶，促进纤溶，对已形成的血栓有溶解作用。,链激酶(streptokinase),作用与用途,-溶血性链球菌产生,溶栓作用机制：与血浆纤溶酶原结合为复
14、合物，促使其转变成纤溶酶而溶解血栓。对机化的血栓无效,应用：急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。急性心肌梗死 静点或冠状动脉内注射 在血管再通后再持续滴注1小时，停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)治疗。首次剂量要大 应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高50100倍，并持续46个月， 该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。,不良反应,出血注射部位出现血肿，最近应用过抗凝药物的患者禁用，外科手术患者三日内不能用本品。 过敏反应 发热、寒战、头痛等,尿激酶(urokinase),由肾制造，从尿中提取的活性蛋白酶 直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶而起到溶栓作用。 主要
15、用于 血栓栓塞性疾病 常见不良反应 出血,组织纤维蛋白溶酶原激活剂 (t-PA),天然存在于各组织的一种酶 与血栓纤维蛋白、纤溶酶原结合，使纤溶酶原转变成纤溶酶，促使纤维蛋白血块溶解。 用于心肌梗死、肺血栓,水蛭素,特异的强凝血酶抑制剂 能以非共价键结合方式与体内游离的凝血酶或结合型的凝血酶结合，形成复合物，抑制凝血酶活性，抑制纤维蛋白的形成，阻止凝血酶所诱导的血栓形成。抑制、的活化及介导的血小板活化，加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用。,特点 比肝素强35倍，且不要求辅因子存在，因此能用于AT缺乏者的抗凝治疗。 生物利用度高用途： 防止外科手术后的血栓形成， 血管形成术后的血管再狭窄， 弥漫性血管内凝血的急性期、 不稳定型心绞痛，急性心梗 对肝素不能耐受的人。,第四节 抗血小板药物,血小板 是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。,功能 粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容物（如ADP、5-HT等）。,前列环素 prostacyclin （PGI2）,能激活AC增加cAMP含量抑制血小板聚集和分泌，扩张血管；而具有抗凝作用。,
