激素（药物化学）ppt课件

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1、2018年10月22日9时5分,1,第十章 激素类药物 Hormones,2018年10月22日9时5分,2,发展-化学时代（1903-1940） 甾体的分离提纯，阐明结构, 1932年，从腺体中获得雌酮、雌二醇, 1923年，卵巢的提取物能使哺乳动物动情, 1934年，黄体酮, 1935年，睾丸素,第一节 甾体激素,早期：处理15 000升尿， 15mg雄甾酮20 000母猪卵巢， 20mg黄体酮,一、概述,2018年10月22日9时5分,3,40年代，从薯芋皂甙元半合成,发展-治疗时代（1940- ）,1949年，可的松能治疗类风湿性关节炎,50，60年代，高速发展期微生物转化法、甾体避孕

2、药,70年代，全合成的18-甲基炔诺酮,80年代以后，发展放缓,孕激素受体拮抗剂米非司酮 激素拮抗剂：抗肿瘤、骨质疏松、心血管疾病等,2018年10月22日9时5分,4,甾体药物的基本骨架,A，B，C环为椅式构象，D环为信封式构象 六个手性中心,2018年10月22日9时5分,5,5-系的构象式,5-系的构象式,：四个环全部为反式稠合,：A/B环为顺式稠合,天然存在的甾体激素均为5-系。,2018年10月22日9时5分,6,田,巛,雌甾烷 13-CH3,雄甾烷 10-CH3 13-CH3,孕甾烷 10-CH3 13-CH3 17-C2H5,甾体激素分类,2018年10月22日9时5分,7,甾体

3、 激素,性激素,肾上腺皮质激素,雄性激素,雌甾烷,甾体激素分类,雄甾烷,孕甾烷,2018年10月22日9时5分,8,甾体化合物命名规则：,-表示取代基处于环平面的上方，用实线连接； -表示取代基处于环下方，用虚线连接。,“去甲基” 表示比原母核失去一个甲基“降” 表示环缩小一个碳原子；“高” 表示环扩大一个碳原子。,双键的位次可用阿拉伯数字表示，也可用“”来表示，如1，4表示l位和2位、4位和5位之间各有一个双键； 5（10）表示5位和10位之间含有一个双键。,2018年10月22日9时5分,9,11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮,氢化可的松,2018年10月22日9时5分,

4、10,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,雌二醇,2018年10月22日9时5分,11,炔诺酮,17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,2018年10月22日9时5分,12,雌激素是一种女性激素，主要由卵巢分泌产生，另外胎盘，肾上腺皮质和男性的睾丸也能产生少量雌激素。,二、 雌激素和抗雌激素,（一）甾体雌激素,生理活性比 1：0.1：0.0 3,2018年10月22日9时5分,13,雌甾烷母核（18-甲基）A环芳构化,结构特点：,2018年10月22日9时5分,14,结构特点： 以雌甾烷为母核A环芳构化3，17-二醇,雌二醇,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3

5、，17-二醇,2018年10月22日9时5分,15,2018年10月22日9时5分,16,雌二醇体内代谢失活途径,16 -羟基化,3,17位硫酸酯或 葡萄糖醛酸酯,2018年10月22日9时5分,17,雌二醇在10-10mol/L就 表现出对靶部位的作用,雌激素的结构改造：,1、延效,酯化和醚化，3和/或17位,2、口服,17 引入乙炔基，增加位阻,2018年10月22日9时5分,18,延效： 3和/或17位酯化和醚化 前药原理,2018年10月22日9时5分,19,口服： 17 引入乙炔基,炔雌醇 口服活性是雌二醇的1020倍,2018年10月22日9时5分,20,延效、口服：,炔雌醚,20

6、18年10月22日9时5分,21,尼尔雌醇,雌激素活性小于炔雌醚 口服一片5mg可延效一个月 药物进入体内后缓慢地进行脱烷基， 产生3-羟基后发挥作用 我国开发,2018年10月22日9时5分,22,结合雌激素,由孕马尿中提取，以雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份（分别占50-63%及22.5-32.5%） 尚存在少量17-雌二醇、17及17马烯雌酚及它们的硫酸酯单钠盐,2018年10月22日9时5分,23,雌激素结构活性的基本要求 Schueler（1946年）提出刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm，分子宽度应为0.388nm,（二）

7、非甾体雌激素,2018年10月22日9时5分,24,人工合成雌激素主要是二苯乙烯类化合物,反式己烯雌酚,结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效2.酚羟基酸性,（E）-4,4-（1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基）双苯酚,2018年10月22日9时5分,25,制剂,口服有效，多制成口服片剂应用,也有将它溶在植物油中制成油针剂 己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐 前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌 癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol，提高药物的选择性 钠盐可制成静脉注射剂,2018年10月22日9时5分,26

8、,一些人工合成雌激素结构类型：,2018年10月22日9时5分,27,雌激素结构活性的基本要求,刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、 =O、-NH等）之间的距离应在1.45nm 分子宽度应为0.388nm。,0.72nm,1.45nm,2018年10月22日9时5分,28,构效关系,1.与雌激素受体结合的结构要求：分子的两端有两个能 与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相 距1.45nm。 2. 天然雌激素的共有结构是：A环为芳环、C10无角甲基、 C3酚羟基和C17含氧功能基。 3. 17-羟基-构型的活性高于-构型。 4. 17位引入甲基或乙炔基，效力增强且可口服。 5. 3或

9、17位引入酯键有延长疗效的作用。,2018年10月22日9时5分,29,雌激素的副作用,常见恶心、食欲不振，早晨较常见。从小剂量开时，逐渐增加剂量可减轻反应 剂量过大会加速骨骺闭合，抑制青年患者的骨骼发育 大剂量服用雌激素超过一定时间，由于反馈作用，抑制性腺垂体释放促卵泡素，导致抑制排卵 长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血,2018年10月22日9时5分,30,（三）抗雌激素（三苯乙烯类）,氯米酚： 卵巢，治疗不孕症 他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌 雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松,2018年10月22日9时5分,31,类似物-雷洛昔芬,具有更好的刚性，对卵巢、乳腺雌激素受体

10、均为拮抗作用，而特别有意义的是对骨雌激素受体则产生激动作用。故用于治疗骨质疏松。,2018年10月22日9时5分,32,选择性雌激素受体调节剂,在雌激素的一些靶组织中具有激动雌激素效应，在雌激素的另一些靶组织中具有拮抗雌激素效应。,2018年10月22日9时5分,33,1、雌二醇,（四）典型药物,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,A环芳构化,3位酚羟基有弱酸性可溶于NaOH溶液中,3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐排出体外，不可口服。,2018年10月22日9时5分,34,【性质】 1、为白色结晶性粉末，不溶于水。 2、和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。3、本品的氢氧

11、化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。 【用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病,2018年10月22日9时5分,35,【结构】1、反式有效 2、 酚羟基酸性 【性质】1、为白色结晶性粉末。2、本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合 物，缓缓变成黄色。3、与醋酐、无水吡啶一起加热反应，生成二乙酰己烯雌酚。 【用途】 1、同雌二醇，口服有效，活性高2、应急事后避孕药,2、己烯雌酚,2018年10月22日9时5分,36,雌激素拮抗剂,氯米酚：卵巢，治疗不孕症他莫昔酚： 乳腺，治疗雌激素依赖型乳腺癌雷洛昔芬： 骨骼，治疗骨质疏松,2018年10月22日9时5分,37,3.枸橼酸他莫昔芬,

12、2018年10月22日9时5分,38,比较：,2018年10月22日9时5分,39,三、雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素由睾丸间质细胞合成和分泌，少量由肾上腺皮质、卵巢和胎盘分泌，具有雄性活性和蛋白同化活性。 蛋白同化激素促进蛋白质合成，减少蛋白质分解，并促进肌肉发达，体重增加。促使钙、磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化，促进组织新生和肉芽形成，促使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用。,2018年10月22日9时5分,40,作用:雄性化作用，蛋白同化作用， 抗雌激素作用,促进男性性器官及副性征的发育、成熟 蛋白同化作用 促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及 蛋白质代谢,从而使

13、肌肉增长,体重增加 抗雌激素作用,抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功 治疗子宫功能性出血,2018年10月22日9时5分,41,蛋白同化激素的主要副作用,雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用 雄性活性的结构专一性很强 对睾酮的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加（如19去甲基A环取代A环骈环等修饰） 未能得到无雄性活性的药物,2018年10月22日9时5分,42,（一）雄性激素,天然：睾丸素,17 -羟基雄甾-4-烯-3-酮,结构特点： 以雄甾烷为母核4-3-酮17-OH,2018年10月22日9时5分,43,2018年10月22日9时5分,44,【代谢】活性比,2018年10月22日9

14、时5分,45,【改造】,1、延效：C17 OH成酯（前药）,油溶剂，肌肉注射,2018年10月22日9时5分,46,2、C17引入CH3，成甲睾酮,位阻作用,可口服,用途：1.男性缺乏睾丸素的补充疗法2.女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌3.口服，肝毒性，女性男性化,2018年10月22日9时5分,47,苯丙酸诺龙,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮- 3 -苯丙酸酯 用途:为最早使用的同化激素有男性化倾向及肝脏毒性副作用,3、同化激素：雄激素结构专属性强,（1）19位去甲,2018年10月22日9时5分,48,（2）A环取代、A环骈环,2018年10月22日9时5分,49,特点：弱雄激素，兼有蛋白

15、同化作用和抗孕激素作用 （作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，降低体内雄激素水平，抑制子宫内膜内膜及异位子宫内膜组织生长。） 用途：治疗子宫内膜内膜异位，纤维性乳腺炎，性早熟等,达那唑,17乙炔基取代 A环骈环,2018年10月22日9时5分,50,蛋白同化激素,雄激素结构改造,蛋白同化作用雄性化作用蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开 蛋白同化激素:蛋白同化活性明显大于雄性化活性按照临床剂量服用时，基本上不产生男性化副作用的雄激素为蛋白同化激素,2018年10月22日9时5分,51,（三）抗雄性激素,1.雄激素生物合成抑制剂,非那雄胺： 5-还原酶抑制剂 用途：良性前列腺增生,2018年10月22日9时5分,52,2.雄性激素受体拮抗剂,氟他胺: 雄性激素受体拮抗剂用于治疗前列腺癌、痤疮,2018年10月22日9时5分,53,四、孕激素、抗孕激素和甾体避孕药,由黄体所分泌，黄体酮及17-羟基黄体酮。 与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保护妊娠。 与雌激素配伍用做口服避孕药。 也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用，减少有雌激素导致的乳腺癌和子宫内膜癌的危险。,2018年10月22日9时5分,54,（一）孕激素（孕酮、睾酮类）,天然：黄体酮,结构特点： 以孕甾烷为母核4-3，20-二酮17-甲酮基,孕甾-4-烯-3,20-二酮,孕酮类,2018年10月22日9时5分,