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1、癫痫治疗失败的原因,山东大学齐鲁医院迟兆富,诊断及鉴别诊断,真假性混合发作,难治性癫痫,药物的选择,抗癫痫药物引起的癫痫发作加剧,患者依从性,耐药问题,癫痫是多种病因导致的综合征，临床表现复杂多样，需与各种发作性疾病相鉴别。,诊断及鉴别诊断,癔病 (hysterism ),癔病发作前常有明显的精神因素，多在人多的场合发作或加重; 发作时可有运动、感觉、自动症、意识模糊等类似癫痫发作的症状; 症状富有戏剧性，表现为双眼上翻，过度换气，四肢抽搐或强直挣扎，或叫喊哭叫，没有舌咬伤，一般没有尿失禁，很少自伤，对外界刺激有反应; 患者瞳孔大小及对光反应正常，无病理征，且发作时脑电图无异常; 发作持续时间
2、可长达数小时，安慰和暗示治疗可终止其发作,晕厥 （syncope）,为脑血流灌注短暂全面下降，缺血缺氧所致意识瞬时丧失和跌倒。 多有明显的诱因，如久站、剧痛、见血、情绪激动和严寒等，常有恶心、头晕、无力、震颤、腹部沉重感或眼前发黑等先兆； 与癫痫发作比较:晕厥跌倒时较缓慢，表现面色苍白、出汗，有时脉搏不规则，偶可伴有抽动、尿失禁；少数病人出现四肢强直阵挛性抽搐，但与痫性发作不同，多发作于意识丧失10秒钟以后，且持续时间短，强度较弱；单纯性晕厥发生于直立位或坐位，卧位时也出现发作提示痫性发作；晕厥引起的意识丧失极少超过15秒，以意识迅速恢复并完全清醒为特点，不伴发作后意识模糊，除非脑缺血时间过长
3、。,发作性睡病（narcolepsy）,可引起意识丧失和猝到，易误诊为癫痫。根据突然发作的不可抑制的睡眠、睡眠瘫痪、入睡前幻觉及猝倒征等四联征可鉴别。,偏头痛(migraine),头痛性癫痫发作是突然的，持续时间不长少伴恶心呕吐，开始和终止均有明显界限。 偏头痛发作是渐进性的，常为单侧，多为波动性，持续时间较长，常伴有恶心呕吐等胃肠道症状。 基底动脉型偏头痛因意识障碍应与失神发作鉴别，但其发生缓慢，程度较轻，多伴有眩晕、共济失调、双眼视物模糊或眼球运动障碍。,短暂性脑缺血发作（TIA）,TIA多见于老年人，常有动脉硬化、冠心病、高血压、糖尿病等病史，发作持续时间从数分钟至数小时不等，临床症状多
4、为缺失症状（感觉丧失或减退、肢体瘫痪）、肢体抽动不规则，也无头部和颈部的转动，症状常持续15分钟到数小时，脑电图无明显痫性放电。 癫痫见于任何年龄，以青少年为多，前述危险因素不突出，癫痫多为刺激症状（感觉异常、肢体抽搐），发作持续时间多为数分钟，极少超过半小时，脑电图上多有痫性放电。,低血糖症（hypoglycemia）,血糖水平低于2mmol/L时可产生局部癫痫样抽动或四肢强直发作，伴意识丧失，常见于胰岛细胞瘤或长期服降糖药的型糖尿病患者，病史有助于诊断。,过度换气综合征 （hyperventilation syndrome）,焦虑状态和其他神经官能症患者，可因主动的过度换气而产生口角和肢端
5、的麻木感或感觉异常，可伴有头痛和手足抽搐。诊断时可行过度换气试验，以观察能否重复产生同样的症状。,临床工作中会遇到真性癫痫和假性癫痫混合发作的情况，要仔细区分哪些是真性发作，哪些是假性发作，否则会引起AEDs选择和应用的错误，造成治疗的失败。,真假混合发作,难治性癫痫,尽管有许多新型抗癫痫药物（AEDs）问世，难治性癫痫的发生率仍居高不下,约占1/3。难治性癫痫大体归为以下几种情况：,1.脑内有结构性损害：结节性硬化，脑穿通畸形，脑外伤等。 2.有脑电图改变：弥漫性慢波，非特异性异常波等。 3.有智能改变：West综合征，Lennox-Gastaut综合征等。 4.有产伤的,药物选择,治疗初始
6、的药物选择非常重要，应根据癫痫发作类型、癫痫及癫痫综合征类型选择用药。如选药不当，不仅治疗无效，而且可能加重癫痫的发作。,AEDs选择：临床应用须考虑的因素,癫痫发作和癫痫综合征的类型 加剧发作或诱发新类型发作的可能性 性别 年龄 合并症和合并用药 滴定率 不良反应 药物相互作用 用药剂型及剂量量表是否方便应用 花费,抗癫痫药物发展的三个时代,第一个时代：1938 1857年，Locock，溴化物，癫痫治疗的起始，镇静作用 1912年，Hauptmann，苯巴比妥，同样为镇静复合物 主流思想：镇静作用在抗痫中的必要性 第二个时代：19381993 1938年，苯妥英钠（1908年合成，但由于几
7、乎无镇静作用，一直未用于癫痫治疗） 1993年，巴比妥，苯妥英钠，乙琥胺，卡马西平，丙戊酸钠，但中-重度不良反应并有明显的药物间相互作用 第三个时代：1993现在 非氨酯，加巴喷丁，拉莫三嗪，托吡酯，替加宾，奥卡西平，唑尼沙胺，左乙拉西坦，多数国家作为主要用药，少数国家作为添加用药，除个别药物之外均有较少的不良反应和相互作用。,现有抗癫痫药物,传统药物 新型药物苯巴比妥(phenobarbital) 氨己烯酸(vigabatrin)扑米酮(primidone) 非氨酯(felbamate)苯妥英(phenytoin) 加巴喷丁(gabapentin)卡马西平(carbamazepine) 拉莫
8、三嗪(lamotrigine)丙戊酸(valproate) 奥卡西平(oxcarbazepine)地西泮(benzodiazepines) 托吡酯(topiramate)氯硝西泮(clonazepam) 替加宾(tiagabine)氯巴占(clobazam) 左乙拉西坦(levetiracetam)唑尼沙胺(zonisamide)普加巴林(pregabalin),1840,1860,1880,1900,1920,1940,1960,1980,2000,0,5,10,15,20,Calendar year,Number of drugs,Antiepileptic Drug Developmen
9、t,ILAE治疗指南,国际抗癫痫联盟治疗策略委员会由10个委员组成，其中包括成人和儿科的癫痫病学家，临床药理学家，临床试验员和一名统计学家，评估从各大数据库中获得的自1940年至2005年7月所有相关资料。按照预先设计好的标准，把不同发作类型（区分不同年龄组）和两种癫痫综合症的相关文献进行评估，划分证据级别（分4级）。根据临床试验证据级别，决定该药物的推荐级别。,癫痫发作类型/综合征和证据级别的摘要,（续表）,特发性全面性癫痫（IGE）整体治疗策略,单药治疗,第二次单药治疗（尝试第二种药物）,第三次单药治疗（尝试其它药物）,添加一种药物两种药物联合治疗,两种药物联合治疗（尝试第二种药物）,添加
10、其它两种药物联合治疗,添加药物三种药物联合治疗,迷走神经刺激（作为辅助治疗）,生酮饮食（作为辅助治疗）,单药治疗,症状性部分性癫痫（SLRE）整体治疗策略,单药治疗,第二次单药治疗（尝试第二种药物）,第三次单药治疗（尝试其它药物）,添加一种药物两种药物联合治疗,两种药物联合治疗（尝试第二种药物）,两种药物联合治疗（添加其它药物）,添加药物三种药物联合治疗,迷走神经刺激（作为辅助治疗）,单药治疗,开始癫痫手术评估,基于循证医学的新型AEDS在新发癫痫中的应用指南, 为FDA尚未正式批准的适应征,基于循证医学的新型AEDS在难治性癫痫中的应用指南, 为FDA尚未正式批准的适应征,美、英专家就新AE
11、Ds对部分性难治性癫痫疗效的最新评价（推荐为第一线用药）,美、英专家就新AEDs对全身性难治性癫痫疗效的最新评价（推荐为第一线用药）,美、英专家就新AEDs对新诊断癫痫疗效的最新权威评价（推荐为第一线用药）,证据 1.病人资料 2.基础、临床和流行病学研究 3.随机试验 4.系统回顾,病人/医师因素 文明信仰 个人价值 经验 教育,约束 正式的政策、法律 社会准则 时间 赔偿,The Basics of Clinical Decision Making,知识,指导方针,道德规范,临床决策,癫痫是一种慢性疾病,药物治疗是癫痫的主要治疗手段。随着抗癫痫药物( AEDs)的应用,AEDs本身致癫痫发
12、作增加正逐渐得到广泛关注。,抗癫痫药物引起的癫痫发作加剧,所致发作增加的原因,抗癫痫药的矛盾反应:在常规药物剂量时,其血药浓度并未超过有效浓度的矛盾反应。其可以是发作频率的增加,也可以是出现新的发作类型。,抗癫痫药物中毒:可能是药物中毒的表现,甚至可能是唯一的表现。,抗癫痫药性脑病:是抗癫痫药神经系统慢性不良反应的一种表现,严格地说是在非中毒情况下出现脑功能损害和癫痫发作加重。减药或停药后症状很快减轻或消失,预后良好。多种抗癫痫药均可诱发脑病,已报道的有VPA,CBZ,PHT,VGB ,PRM(扑米酮) 等。,对癫痫类型或综合征的不正确诊断 诊断有误会导致不能根据发作类型正确选择用药,引起用药
13、不当,最后导致发作加重。如将失神发作自动症误认为复杂部分性发作;失神发作肌阵挛误认为肌阵挛性癫痫;将脑电图的不对称误认为是部分性发作;多种发作形式的癫痫如LGS。,缺乏根据癫痫发作类型选药的知识造成治疗不当 目前使用的抗癫痫药大多是对癫痫某一发作类型或癫痫综合征有效或疗效最好,而对另一些发作则疗效差,甚至引起发作加重。在临床治疗中不论何种类型的发作均使用同一种抗癫痫药是使发作加重的一个重要原因。,药物过量和多药联用 中西药合用使药物过量会导致发作恶化(目前许多中药含西药成分) ,盲目地多药合用是导致发作加重的原因之一。,引起发作增加的药物,巴比妥类:可诱发失神发作恶化并可能导致失神持续状态,引
14、起肌阵挛发作及使肌强直发作增加; PHT:可使失神发作、肌阵挛发作增加,也使复杂部分性发作、LGS 的发作增加;,CBZ、奥卡西平:是目前用药后引起癫痫发作频率增加报道最多的药物,其可引起儿童良性中央灶癫痫、失神发作、失张力发作、肌强直发作、跌倒发作、进行性肌阵挛发作增加,并能引起非癫痫性肌阵挛发作;,乙琥胺:可使原发性全身性癫痫发作增加,并能诱发全身强直阵挛发作; 安定类:可使强直发作增加;,VPA:有关这方面的报道最少,但VPA 与氯硝安定合用可引起失神发作持续状态; 氨己烯酸(Vigabatrin) :引起发作增加的报道仅次于CBZ,可引起失神发作、肌阵挛发作增加,隐原性或继发性部分性癫
15、痫患儿加用氨己烯酸后出现新的发作类型;,加巴喷丁(Gabapentin) :使肌阵挛发作增加; 拉莫三嗪:使婴儿严重肌阵挛发作增加,且不适用于严重肌阵挛性患者; GABA 能类药物:可使失神发作增加。,所致发作增加的机制,抑制环路的阻断 丘脑皮层微量酪氨酸环路是失神发作的主要的潜在神经生理学机制;苯妥英钠( PHT)中毒时阻滞抑制性中间神经元,使兴奋性中间神经元脱抑制,导致发作增加, PHT血浓度超过有效范围可出现癫痫发作加剧。,镇静介导的间接影响 苯二氮类药物可以使意识水平下降,产生镇静思睡,脑电图放电,增加癫痫发作的易感性。苯二氮类药物对GABA 受体有激活作用,可增加神经元或突触内GAB
16、A 浓度,通过GABA的作用引起癫痫发作加剧,但苯二氮类引起的癫痫发作主要发生在Lennox - Gastaut综合征(LGS)病人中,很难用上述丘脑机制来解释。,某些药物的脑外机制 如丙戊酸与肾脏的氨类物质相似,前者能抑制尿素合成,过量后可引起氨中毒性脑病,出现木僵、癫痫发作加重和肌阵挛。卡马西平(CBZ)引起的癫痫发作与其对抗抗利尿激素,致继发性低钠血症有关。,药物的特异反应 即药物对特殊癫痫发作类型或癫痫综合征的独特的主要不良作用。CBZ可加重或参与多种发作,如典型失神发作、失张力发作或伴有全身发作的肌阵挛发作病人,其特征是脑电图表现为弥漫性、双侧同步性尖慢波暴发;苯巴比妥和氨己烯酸也可加重发作,尤其是加重全面性发作,已有报道多次提及加巴喷丁可促进肌阵挛发作。苯二氮类可促进强直性发作,尤其为控制LGS的其它发作类型而静脉给药时更为明显。DiMario报道1例10岁LGS患者,因非典型失神持续状态静注氯羟安定后,立即出现肌强直发作,故考虑癫痫发作加重为苯二氮类的异常反应。,
