药理学课件22抗高血压药_3

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1、抗 高 血 压 药 (antihypertensive drugs),又称降压药,1998年美国高血压预防、评价和治疗联合委员会报告定义：理想血压：120/80mmHg正常血压：130/85mmHg正常高限： 90mmHg （12.0kPa)期高血压：收缩压为140-159mmHg 舒张压为 90-99mmHg 期高血压：收缩压180mmHg 舒张压 110mmHg（1kPa=7.5006mmHg ）,原发 90% , 亦称高血压病继发 10% ，肾A狭窄、肾实质病变、 嗜铬细胞瘤、妊娠等疾病的一种表现。 靶器官：心(左室增厚）、血管（管壁增厚） 高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危象。 抗

2、高血压药的目的：降血压的同时预防或逆转心血管重构，降低并发症的产生，降低死亡率。,高血压,理想的抗高血压药的要求,高效、长效、高选择性、多器官保护作用、不良反应少，可延长生命、提高生活质量；基因治疗是治疗高血压的新途径，如转录调节药通过阻抑ng基因的表达而发挥抗高血压作用。,血压形成的条件,1.基本因素 心输出量（每搏输出量，心率）、外周血管阻力、循环血量。2.调节 压力感受器（颈动脉窦、主动脉弓）化学感受器（颈动脉体、主动脉体）交感神经系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统内皮素,影响血压的环节,1、外周阻力2、血容量3、心输出量4、肾素-血管紧张素-醛固酮系统5、交感神经系统,南京医科大学药理教

3、研室 汪红仪,抗高血压药作用,影响上述某一个血压调控系统，降低外周血管阻力、减少心排出量或减少循环血量，降低血压。,影响动脉血压的因素,影响动脉收缩压的主要是心输出量 影响动脉舒张压的主要是外周阻力。 1、博出量：心博出量增加，收缩压升高。收缩压主要反映每博输出量的多少。,2、外周阻力：主要与血管口径有关。小A、微A口径小（阻力血管）3、循环血量和血管容积的比例循环血量减少：如利尿药，血压下降。 血管容积改变：如扩血管药，血压降低。4、大动脉管壁的弹性：可缓冲动脉血压如：老年人高血压（弹性、口径影响）,一、 抗高血压药的分类,一.利尿药 氢氯噻嗪 二.钙拮抗药 硝苯地平 三.受体阻断药 普萘洛

4、尔、美托洛尔 四.抑制RAAS药物 1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）卡托普利 2.血管紧张素受体（AT1）阻断药 氯沙坦 3.肾素抑制药 雷米克林,WHO推荐 的抗高血压 一线药,五.交感神经抑制药 1.中枢性降压药 可乐定、甲基多巴 2.神经节阻断药 美加明、樟磺咪芬 3. 去甲肾上腺素神经末梢阻滞药 利舍平、胍乙啶 4.肾上腺素受体阻断药 （1）受体阻断药 酚妥拉明 （2）1受体阻断药 哌唑嗪 （3）、受体阻断药 拉贝洛尔,六.血管扩张药 1.直接扩张血管 肼屈嗪、硝普钠 2.钾通道开放药 二氮嗪、米诺地尔 3.其他扩血管药 吲哒帕胺、酮色林,利尿药：氢氯噻嗪 受体阻断剂：哌唑嗪 A

5、CEI（血管紧张素酶抑制剂）：卡托普利 AT（血管紧张素受体）阻断药：氯沙坦 -肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔 钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等,抗高血压的临床一线用药,一、利尿药（降压基础药）,单用有抗高血压作用，可使患者血压平均降低约10%左右。 （一）.降压机制 1.早期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量 2.长期应用 排钠，降低动脉壁细胞内Na+的含量，减少Na+-Ca2+交换，减少胞内Ca2+量 降低血管平滑肌对血管收缩剂NE的反应性 诱导动脉壁产生扩血管物质,南京医科大学药理教研室 汪红仪,（二）.临床应用 轻度高血压首选药 一线药：中效利尿药（氢氯噻嗪）。与其他降压药合用治疗各类高血压

6、。高血压危象和伴肾衰的患者:高效利尿药 （三）.不良反应 （1）电解质紊乱 ： K+ Na+ Mg2+ 、Cl- （2）血糖升高、尿酸升高： 糖尿病、痛风患者禁用。 （3）脂质代谢紊乱 TC TG LDL （4）肾素活性 ,与受体阻断药合用避免不良反应。,缺钾促发两种室性心律失常：尖端扭转型心律失常 心室颤动受体阻滞剂,二、钙拮抗药（钙通道阻滞药）,（-）心脏 （-）血管 1、阻断钙通道，降低细胞（血管）内钙含量 2、负性频率和负性肌力作用，减少心肌的耗氧,对缺血心肌有保护作用 3、可有效逆转高血压患者的心肌肥厚降压同时可激活压力感受器介导的交感神经兴奋。,BP,机 制 ：,优 点： 降压时不

7、减少肾血流量，有肾脏保护作用 可预防和延缓心血管重构； 与传统扩血管药相比，不易致水钠潴留 不引起脂质和糖代谢异常，有抗动脉硬化作用。（区别利尿药）,缺点： 短效制剂易产生体位性低血压 扩血管反应,常用药,第一代：硝苯地平 （稳定性差，有反射性心率加快） 第二代：尼群地平 、尼莫地平、非洛地平（波依定）、尼卡地平 （稳定性好，高度血管选择性） 第三代：氨氯地平 、普尼地平 （无反射性交感神经兴奋、半衰期长，作用持久）,硝苯地平,特点：扩张小A，降压作用强、快。(控释剂)降压时伴反射性心率加快，心输出量增加，肾素活性增高。 临床：各型高血压。单用或与利尿药、受体阻断剂、ACEI合用。（增强疗效，

8、降低不良反应）,建议：用缓释剂或控释剂（减少血药浓度波动，降低不良反应，延长作用时间）不良反应：头痛、心悸、踝部水肿（毛细血管扩张引起，非水钠潴留所致）短效制剂：加重心肌缺血（心率加快使冠脉灌注时间减少，且耗氧增加），伴心肌缺血的高血压慎用。,尼群地平：似“硝苯地平”，作用强氨氯地平 (络活喜) 第三代，长效（t1/2长，40-50小时），起效缓和。每日一次。 血管扩张引起的反射性作用小（优于硝苯地平） 防止和逆转心血管重构； 临床：用于各型高血压。,三、肾上腺素受体阻断药,一、受体阻断药普萘洛尔机理（5点）：心输出量减少（1）、肾素释放减少（1 ）、降低外周交感神经活性（前膜2 ）、中枢性降

9、压（中枢 受体）、促前列还素的生成（与肾素抑制有关）降压作用缓慢（连续2周才有作用）,降压机制 （-）心脏1受体 心率 心缩力 心输出量 （-）肾脏1受体 肾素分泌 RAAS （-）中枢受体 外周交感张力 （-）交感突触前膜2受体 正反馈 NE分泌改变压力感受器的敏感性增加PGI2的合成（扩张血管） 缺点 引起脂质代谢紊乱 TC TG HDL 有支气管收缩作用,南京医科大学药理教研室 汪红仪,临床（掌握） ：轻度、中度高血压 尤适合伴心输出量偏高、高肾素的年轻高血压患者及伴有心动过速、心绞痛等高血压者。不易引起体位性低血压。 禁忌症：心衰（晚期）、支气管哮喘、重度房室传导阻滞者。（掌握）,【不

10、良反应】（掌握）诱发、加重哮喘心脏抑制（禁用于严重左心衰、重度房室传导阻滞、重度心动过缓）反跳现象：长期应用禁止突然停药，诱发心绞痛血脂代谢异常（高脂血症）,选择性1受体阻断药 美托洛尔/阿替洛尔对心脏1 R选择性高，对支气管2-R影响较小 。 、受体阻断药拉贝洛尔：阻断受体和1受体 ，降压。用于高血压伴心绞痛者。不良反应：体位性低血压（1），头皮有麻辣感（该药的特殊反应）。,卡维地洛（阻断受体和受体 ）：降压作用强于心得安，适用于轻、中度高血压或伴肾功能不全、糖尿病患者。（有舒张血管作用）,四、抑制RAAS药物,（一）血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting en

11、zyme inhibitor, ACEI)血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利（captopril）:开博通 依那普利（enalapril）:悦宁定 雷米普利（ramipril） : 瑞泰 赖诺普利（lysinopril）:帝益洛 培哚普利（perindopril）:雅施达,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,肾素抑制药,ACE,糜蛋白酶(心肺),缓激肽,失活肽,ACEI,AT1受体阻断药,血管紧张素受体（AT1）,（）,（）,肾素,肾素血管紧张素系统及其抑制药的作用环节,血管收缩、促交感神经释放NA 、促醛固酮分泌、抑制排钠利尿、细胞增殖（心室、主动脉肥厚。心血管重构）,南京医科大学药理教研室

12、 汪红仪,血管紧张素转化酶抑制药 药理作用及机制,1.抑制循环RAS 初期降压直接作用：血管、肾间接作用：影响交感神经系统及减少醛固酮的分泌 2.抑制局部组织RAS 长期降压与组织ACE结合较持久,3.减少缓激肽（bradykinin,BK)的降解 促EDHF（血管内皮超极化因子）和NO（内皮舒张因子）释放：扩血管及抑制血小板聚集粘附 促PGI2合成：增加扩血管效应,血管紧张素转化酶抑制药药理作用及机制,ACE作用特点（掌握）,1.降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量无明显影响。（硝苯地平可使心率加快）2.可防止和逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥厚和心肌重构（特点）。3.能增加肾血流（扩血

13、管），保护肾脏。4.改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂肪代谢改变（ 区别受体阻断药）。） 5. 改善高血压患者的生活质量，降低死亡率不易产生耐受性。,ACEI临床应用,用于各型高血压+ 糖尿病、左室肥厚、急性心梗等。对伴心衰或糖尿病肾病患者首选,卡托普利,原理：抑制ACE（掌握）、减少Ang生成、减少醛固酮的分泌， 促进水、特异性扩张肾血管作用 钠排泄、减少缓激肽降解（ACE又称激肽酶，能降解缓激肽），促进NO和PGI2的生成，扩血管。,卡托普利临床应用（掌握）,用于各型高血压，对肾素活性高的高血压疗效较好。适用于合并有糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗塞的高血压患者。重型和顽固型高血压可

14、和利尿药及受体阻滞药合用。,适用于糖尿病肾病患者：理由： 抑制重构，可推迟或防止糖尿病肾病的发展，降低肾小球对蛋白的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善。 改善胰岛素抵抗,ACEI不良反应（掌握）,低血压：开始剂量过大 ，可致低血压。 咳嗽：缓激肽及前列腺素等的聚积所致。 高血钾：因为减少醛固酮分泌，排水、排Na+，留K+ 。 胎儿：持续应用有致畸作用 其他：血管神经性水肿、肾功能受损、血锌降低 禁用：孕妇（致畸）、高血钾,（二）、AT1受体阻断药,AT1：血管平滑肌、心、脑AT2：神经系统在受体水平抑制RAAS 与ACEI相比的优点：选择性强，不影响缓激肽系统，不良反应少。（掌握）,血管紧张素受

15、体,常用药有：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦,【临床应用】 氯沙坦可单独口服给药，合并应用利尿药，每天25mg，更适合于老年人、肝硬化或肾功能损害的患者。 长期用可促进尿酸排泄。 有效预防和逆转心血管重构功能 无ACEI引起的咳嗽等不良反应。,（三）肾素抑制剂,机理：抑制肾素活性，抑制血管紧张素原转换为血管紧张素I。 新型抗高血压药，应用有限。 代表药：雷米吉林 优点：降压同时增加肾血流量，不宜用ACEI的患者可用。,五.抑制交感神经系统药物,（一）中枢性抗高血压药,2R NE,R NE,交感,负反馈,交感,正反馈,咪唑啉I1R,CNS,交感,可乐定(clonidine) 咪唑类衍生物 1.降压作用机 制： A.激动延髓腹外侧核吻侧端的1咪唑啉受体，降低外周交感张力。 B.激动中枢2受体 兴奋抑制性神经元 C.激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉受体（负反馈抑制NE释放） D.降低肾素和醛固酮水平 E 促内源性阿片肽的释放 （扩张血管，镇痛）,