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1、Journal of International Neurology and Neurosurgery 2008，35(6 6 Meerlo P，Sgoifo A，Suchecki DRestricted and disrupted sleep：Effects on autonomic functionneuroendocrine stress systems and stress responsivitySleep Med Rev，2008，1 2 (3)：197210 7Hsn JC，Lee YS，Chang CN，et a1Sleep deprivation inhib its expr
2、ession of NADPHd and NOS while activating microglia and astroglia in the rat hippocampusCells Tissues Organs， 2003，1 73(4)：242254 8 王晓东，宿长军，李柱一，等睡眠剥夺及睡眠恢复后 大鼠中缝核群星形胶质细胞的反应及其与神经元的 关系神经科学通报，2005，21(1)：1 921 9 惠雪枫，宿长军，李柱一，等大鼠下丘脑星形胶质细 胞对不同时段睡眠剥夺的反应第四军医大学学报， 2006，27(6)：559561 10Grassi Zucconi G，Cipriani
3、S，Balgkouranidou I，et a1 “One night”sleep deprivation stimulates hippocampal neuro- genesisBrain Res Bull，2006，69(4)：375381 11van Calker D，Biber KThe role of glial adenosine receptors in neural resilience and the neurobiology of mood disorders Neurochem Res，2005，30(10)：l 205一l 21 7 1 2Hsu JC，Lee YS，
4、Chang CN，et a1Sleep deprivation prior to transient global cerebral ischemia attenuates glial reaction in the rat hippocampal formationBrain Res，2003，984(1 2)：1 701 81 1 3Chrrtien F，Le Pavec G，Vallat Decouvelaere AVet a1 Expression of excitatory amino acid transporterl(EAAT1) in brain macrophages and
5、 microglia of patients with prion dis- easesJ Neuropathol Exp Neurol，2004，63(10)： l05 81071 1 4Zaborowski ACreutzfeldtJakob disease and other human transmissible spongiform encephalopatbiesPsychiatr Pol， 2004，38(2)：297309 1 5Taraszewska A，Matyja E，Koszewski W，et a1Asymptomat ic and symptomatic glial
6、 cysts of the pineal glandFolia Neu ropathol，2008，46(3)：1 86195 1 6da Silva LG，Mottin CC，Souza DO，et a1Serum S1O0B but not NSE levels are increased in morbidly obese individuals affected by obstructive sleep apneahypopnea syndromeObes Surg，2008，1 8(8)：993999 1 7Klein JB，Gozal D，Pierce ”，et a1Proteom
7、ic identifica tion of a novel protein regulated in CA 1 and CA 3 hippocam- pal regions during intermittent hypoxiaRespir Physiol Neuro- biol，2003，1 36(23)：91103 1 8Sawaguchi T，Kato I，Franeo P，et a1Apnea，glial apopto- sis and neuronal plasticity in the arousal pathway of victims of S1DSForensic Sci I
8、nt，2005，149(23)：205-217 19Thomas C，Thannickal TC，Robert Y，et a1Reduced nnm bet of hypocretin neurons in human narcolepsyNeuron， 2000，27：469474 2OThannickal TC，Siegel JM，Nienhuis R，et a1Pattern of hypocretin(orexin)soma and axon loss，and gliosis，in hu- man narcolepsyBrain Pathol，2003，1 3(3)：340351 Or
9、exin与发作性睡病的研究进展 唐吉友综述 张秀清审校 山东大学附属千佛山医院神经内科，山东省济南市250014 摘 要：Orexin是一种由下丘脑外侧区产生的具有多种生理功能的神经肽，在睡眠一觉醒周期的调节中发挥重要作用。 研究表明，orexin缺乏或受体功能缺陷是导致发作性睡病的原因之一。因此，orexin替代疗法和orexin受体激动剂可能成 为治疗发作性睡病的新手段。 关键词：Orexin；受体；发作性睡病 上世纪早期，在欧洲昏睡性脑炎的大规模流 行期间，奥地利神经病学家yon Economo发现，脑炎 所致的下丘脑后部损害可导致过度睡眠，而下丘脑 前部损害会出现失眠症，这一发现表明下
10、丘脑在睡 眠一觉醒的调节中起非常重要的作用。80年以 后，orexin的发现进一步证明了下丘脑的这种重要 生理功能。近年来研究显示，orexin不但能影响摄 食行为、调节能量代谢，还参与睡眠一觉醒周期的 收稿日期：20080827：修回日期：20081202 作者简介：唐吉友(1963一)，男，医学博士，副主任医师，主要从事癫痫的基础与临床方面研究。 500 国际神经病学神经外科学杂志 2008年 第35卷 第6期 调控，与发作性睡病(narcolepsy)的发生有密切关 系。本文就orexin与发作性睡病的研究加以综述。 1 Orexin及其受体 1 998年，美国科学家Sutcliffe和
11、Yanagisawa分 别领导的研究小组，在两个独立的实验室同时发现 了一种由下丘脑外侧区(1ateral hypothalamic area， LHA)合成和分泌的具有促进摄食作用的神经肽， 并分别命名为hypocretin和orexin。目前，大多数学 者倾向于把这种下丘脑神经肽命名为orexin。Orex in有两个c末端乙酰化的单体orexinA和orexin B，它们均来自一个编码1 30131个氨基酸残基 的前orexin原(preproorexin)基因。OrexinA为33 个氨基酸多肽，含有两个链内双硫键，N一端是焦谷 氨酰残基，C端酰胺化。Orexin-B为28个氨基酸 多
12、肽，与orexinA之间有46的氨基酸同源性，它 们通过激活二个G蛋白偶联受体orexin-1 receptor (OX1 R)和orexin2 receptor(OX2R)发挥其生物作 用。研究显示，OX1 R是orexinA的选择性受体， OX2R对orexinA和orexinB具有相同的亲和力， 是一种非选择性受体。这两种受体被orexin激活 后，通过与多种G蛋白(如Gq、Gs和Gi)结合启动 细胞内的信号转导，调控不同的生物反应 。 采用原位杂交和免疫组织化学技术对大鼠脑 进行研究发现，含orexin的神经元仅分布在下丘脑 的背外侧核和穹隆周区核团，但其神经纤维广泛投 射到多个脑区，
13、如基底前脑的乙酰胆碱能神经元、 被盖背外侧核(1aterodorsal tegmental，LDT)、脑桥被 盖核(pedunculopontine tegmental nuclei，P )、乳头 结节核(tuberomammillary nucleus，TMN)的单胺能神 经元、蓝斑(1ocus ceruleus，LC)、中缝核(raphe nu clei，RN)和脑室被盖区以及脊髓。OX1 R和 OX2R的分布与orexin神经纤维的投射区域是一致 的，并且在大脑皮质和周围组织广泛表达 ，人的 orexin神经纤维的投射范围与啮齿动物相似。另外 也发现各种兴奋性神经元(谷氨酸能神经元)和抑
14、 制性神经元(去甲肾上腺素能、5羟色胺能和GA- BA能神经元)的轴突可投射到orexin能神经元，这 表明orexin系统与胆碱能神经元、单胺能神经元存 在广泛的联系，参与乙酰胆碱、组胺、去甲肾上腺 素、5一羟色胺和多巴胺等神经递质的调节，发挥多 种生理功能，尤其是对食物摄取、睡眠一觉醒和神经 内分泌方面的调节起了重要作用。 2 Orexin及其受体与发作性睡病 发作性睡病是一种原因不明的慢性神经系统 性疾病，是以白天阵发性不可抗拒的睡眠为特征， 常伴有猝倒发作、睡眠瘫痪和入睡前幻觉，统称发 作性睡病四联症。在大多数国家，发作性睡病的发 病率大概为12000，多在1025岁起病，仅有 10的
15、病人出现四联症，病情呈进行性加重，少数 病人60岁后症状减轻。有报道在发作性睡病家族 中，一级亲属的患病率比一般人群高2040倍， 提示本病有遗传易感性。这种易感性与人类6号 染色体上白细胞抗原(HLA)lI型单倍体有关，HLA DQB1 0602和等位基因HLA DQA10102可见 于901O0的发作性睡病病人中。因此， DQB1 0602HLA DQA1$0102被认为是发作性 睡病真正的易感基因 。然而，大多数发作性睡病 的病人呈散发性，仅10的病人有家族聚集现象， 而非发作性睡病的人群中DQB1 0602的阳性率高 达50。显然，单独的遗传因素不足以导致发作性 睡病，可能是环境因素和
16、遗传因素相互作用的结果。 自从神经肽orexin发现以来，许多研究表明，发作性 睡病与脑内缺乏这种神经肽或其受体功能缺陷有 关，这可能成为导致发作性睡病的原因之一 。 在动物处于清醒活跃状态和快速眼动睡眠期 (rapid eye movement，REM sleep)，脑内orexin的含 量明显升高；非REM睡眠期，orexin含量达到最低 水平。大鼠正常睡眠开始时，脑室内注射orexin能 引起剂量依赖的清醒度增加，表明orexin参与睡眠 一觉醒的调节。Chemilli等于1999年首次报道了 orexin基因敲除小鼠可造成类似人类发作性睡病的 动物模型 。后来f临床研究发现，发作性睡病病人 脑脊液(CSF)中，orexin-A的含量明显降低，甚至低 至难以检测到的水平，它对发作性睡病诊断的敏感 性
