常见自身免疫性疾病的药物治疗课件_1

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1、常见自身免疫性疾病的药物治疗,自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生免疫反应而导致自身组织损伤所引起的疾病。 共同特点： 病因大多不明，女性多于男性； 血液中存在高效价自身抗体和/或致敏的自身免疫反应淋巴细胞； 病程反复，呈慢性迁延的过程； 有明显的家族倾向性； 可在实验动物中复制出疾病模型。,类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis RA),概 述,RA：一种主要侵犯周围关节的全身性自身免疫性疾病临床特征：慢性、对称性、多关节炎，严重时可造成关节畸形基本病理改变：滑膜炎（ synovitis）,患病率0.320.36%, 低于欧美白人1 好发于中年女性 成人任何年龄均可发病， 3

2、045岁最常见男女之比 1：24,概 述,尚未完全明确 遗传易感性:同卵孪生共同患病机会为27%左右,双卵孪生为5%；HLA-DR4，DQ 感染因素：改变滑膜或淋巴细胞的基因表达及其性能活化各种免疫细胞产生抗体并释放细胞因子分子模拟学说 3 性激素：,病因,发病机制,某种抗原,吞噬 消化,递呈 T细胞,巨噬细胞,B细胞,IL-1 TNF,IL-2r-干扰素,类风湿因子,激活,IL1 促进花生四烯酸代谢、激活胶原酶和破骨细胞 TNF a 直接参与炎症过程，破坏关节软骨和骨 IFN-r和IL2 促进巨噬细胞的增殖IL2 促进淋巴细胞的增殖,CD4+T细胞,浆细胞,诱发炎症,1、关节表现 ( Art

3、icular Manifestations) 2 、关节外表现 (Extra-Articular Manifestations),临床表现（clinical manifestion）,、关节表现,表现在一些特有关节关节受累呈对称性（symmetric ） 主要侵犯腕（wrists） 、掌指关节metacarpophalangeal (MCP) joints 、近端指间关节proximal interphalangeal (PIP) joints ，其次是足趾(feet)、膝(knees)、踝(ankles) 、肘(elbows)、髋、肩、颞颌关节等。远端指间关节distal interphal

4、angeal (DIP) joints 很少受累,、关节表现,1. 晨僵 (Morning Stiffness)出现于95的RA患者中，晨僵持续的时间和关节病变的程度成正比，可作为观察疾病活动性的指标之一。,、关节表现,1.2 肿胀和疼痛 (Swelling and Pain) 呈持续性、对称性、反复发作性，疼痛关节常伴有压痛关节肿 关节腔积液、周围软组织炎、滑膜炎软组织肿胀为早期表现，在近端指间关节典型的呈梭型肿胀（fusiform or spindle-shaped enlargement ）关节活动受限,呈梭形肿胀,由于关节积液和滑膜炎引起的, 是类风湿关节炎的特征性改变,关节表现-肿胀

5、(Swelling),、关节表现,1.3 关节畸形 （Deformity）尺侧偏斜和半脱位（ Ulnar deviation andsubluxation）天鹅颈 （Swan-neck deformity）纽扣花 （boutonniere deformity）肌肉萎缩（Muscle atrophy ）,关节表现-畸形(Deformity),左手MCP尺侧偏斜、半脱位, 双手背肌有肌肉萎缩,第、手指关节天鹅颈样畸形 第 纽扣花样畸形,关节表现-畸形(Deformity),关节表现-畸形(Deformity),、关节表现,1.4 关节功能障碍 级：能照常进行日常生活和各项工作 级：可进行一般的日常

6、生活和某种职业工作，但对参与其它项目活动受限。级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业 工作或与其它项目活动受限。级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。,、关节表现,1.5 关节X线检查 对诊断、分期、监测病情变化以及疗效的判定均有重要意义。期 关节端骨质疏松期 关节间隙狭窄期 出现骨质破坏期 关节半脱位、纤维性或骨性强直,关节外表现(Extra-Articular Manifestations),. 类风湿结节 (2030) （rheumatoid nodules）,出现于2030的患者，主要出现于关节隆突部位和受压部位之皮下，如前臂、肘鹰嘴突附近、枕和跟腱。表明疾病活动。,类风湿结节

7、（rheumatoid nodules）,关节外表现(Extra-Articular Manifestations),. 血管炎（Vasculitis） 重症RA表现之一,Episcleritis is present in the superficial layers of the nasal portion of the eye.,Vasculitis,vasculitis,关节外表现(Extra-Articular Manifestations),. 肺,pulmonary interstitial fibrosis,Large nodules are seen in the pulmo

8、nary,关节外表现(Extra-Articular Manifestations),2. 其它系统如：心、肾、胃肠、神经、血液等干燥综合征 约3040，口干、眼干不著,实验室检查,血象 轻中度贫血、疾病活动时血小板可升高 血沉、C反应蛋白 疾病活动时升高，无特异性。 类风湿因子、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环氨酸多肽抗体（CCP）,治 疗,控制关节炎症，缓解症状 保持关节功能，防止畸形 促进关节修复，改善关节功能早期诊断，早期治疗 联合用药 功能锻炼,治疗目的,治疗原则,药物治疗,改善症状抗风湿药（symptom modifying anti-rheumatic drugs, SM-ARDs)

9、 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs ) 糖皮质激素（glucocorticoid） 慢作用抗风湿药 （ DMARD /免疫抑制剂） 控制疾病的抗风湿治疗药（disease controlling anti-rheumatic therapy，DC-ART）迄今尚无有效的DC-ART药物,药物治疗机制及选用,、非甾体抗炎药（NSAIDs） 机制：环氧化酶抑制剂 具有退热、止痛、抗炎、消肿作用。 不良反应：胃肠反应（糜烂、溃疡、出血穿孔） 外周血细胞减少 出血 肾、肝损害 哮喘等。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与传统的NSAI

10、Ds比，能明显减少胃肠道不良反应 目前常用：布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、 COX-2选择抑制剂等。 重要原则：不联合应用，只有在一种NSAIDs足量使用12周无效后才更改为另一种。 对症治疗 可缓解关节疼痛及晨僵，不能更改病程和预防关节破坏,NSAIDs作用机制,感染或理化因素,细胞膜,花生四烯酸,磷脂酶A2,皮质激素,脂氧合酶,白细胞,血小板,羟基二十四碳四烯酸,白三烯,环氧合酶,NSAIDs,内过氧化物酶 (PGG2 PGH2),前列环素 (PGI2),前列腺素 (PGE1、PGE2),血检素A2 （TXA2）,维护肾及血小板功能,保护胃、十二指肠粘膜,炎症、疼痛,抗炎 镇痛 胃肠毒性肾毒

11、性,90年代初对COX-1和COX-2的认识：,花生四烯酸,COX-2产生,COX-1生成,内毒素 细胞因子 分裂素,糖皮质激素NSAID s,炎症部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞 软骨细胞 肠癌细胞,胃粘膜 小肠 肾脏 血小板,炎症反应,生理作用,激活,抑制,近期发现提示：,COX-1：a.不仅是生理酶，也是诱导酶；b.它参与炎症并有加重炎症的作用；c.它不是唯一产生胃保护性酶，单纯缺乏也不足以引起胃病变；d.COX-1对正常的生长和发育不是主要的。 COX-2：a.不仅是诱导酶，同样是胃肠、肾和心肺组织的生理酶；b.维持粘膜的完整性及对受损粘膜的修复；c.维护肾的正常发育、稳定肾内环境，

12、维持肾血流和调节水钠平衡；d.维护心肺功能。e.同时有致炎和抗炎的功能。,药物治疗机制及选用,、糖皮质激素 抗炎 迅速减轻关节肿痛，不能阻止病情进展。 适应症.改善生活质量（小剂量泼尼松每日10-15mg） .严重血管炎.局部应用。（重症患者，剂量视病情而调整） 桥梁 可作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或疗效不满意时的短期措施。 重视副作用 须纠正单用激素的倾向，不能长期大量应用。,糖皮质激素作用机理,、慢作用抗风湿药（SAARD / DMARD /免疫抑制剂） 作用机制较复杂 较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药(SAARD) 目前控制RA的主要

13、药物，有改善、延缓和阻止病情进展作用，故又称改变病情药 （disease modifying anti-rheumatic drugs ，DMARD) 通过影响RA的不同病理过程，有控制病情进展的可能。一般首选甲氨蝶呤（MTX）,药物治疗机制及选用,机理：抑制二氢叶酸还原酶，影响DNA合成。 起效：23周 用法：每周一次，每次1015mg。 副作用：不大，个别人恶心、过敏,甲氨蝶呤MTX ：是治疗RA的首选药物,SAARD的重要作用机制,DMARDs联合用药方案,MTX+柳氮磺吡啶 MTX+羟氯喹 MTX+环磷酰胺 MTX+青霉胺 MTX+金诺芬 MTX+硫唑嘌呤 MTX+植物药（雷公藤多甙、

14、白芍总苷）如MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs早期DMARDs联合治疗是减少致残的关键,金字塔方案下台阶桥方案锯齿模式,RA常用药物治疗方案,金字塔方案（Therapeutic pyranid）,RA滑膜炎及关节损害主要集中在疾病最初两年内发生，此方案不仅不能治愈疾病，反而延误治疗时机。,下台阶桥方案,锯齿模式,治疗药物的相互作用,糖皮质激素与MTX合用可加重后者的毒性作用 糖皮质激素联用可提高免疫抑制作用 NSAIDs可抑制MTX肾排泄，增加MTX毒性,生物制剂及展望,TNF-拮抗剂 ：infliximab（Remicade）单克隆抗体etanercept（Enbrel）可溶性

15、受体融合蛋白 IL-1拮抗剂：Anakinra 受体拮抗剂 CD20：单抗 Note：感染、停药后反复 展望：干细胞移植 基因治疗,系统性红斑狼疮 (Systemic Lupus Erythematosus ,SLE), 概 念 病因和发病机制 病 理 临床表现 实验室检查诊断与鉴别诊断 治疗与预后,是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病， 血清中出现多种自身抗体。发病率 70/10万 男女之比 1：710,概 念,二、病因和发病机制(Pathogeny and Pathogenesis),免疫学异常,病因和发病机制 ?,环境,多种自身抗体,雌激素,遗传,病 因 （） 遗传因素（多基因病）,1.遗传易感性 同卵双胎，共患SLE几率25% 70%，5 10倍于异卵双胎。 SLE患者的第一代亲属，发病率 5，8倍于正常人家庭。 2.基因与自身抗体、临床亚型及疾病严重程度有关： HLA-DQB1与抗ds-DNA有关 HLA-DQW6与抗Sm抗体相关,病 因 （二） 环境因素,1. 紫外线光敏感现象：皮疹加重，疾病复发或恶化上皮细胞凋亡 新抗原暴露自身Ab 2.药物性狼疮 芳香族胺基团或联胺基团如肼苯达嗪、青霉胺、磺胺 等SLE应慎用之。 3. 感染 尤其是病毒感染 分子模拟或超抗原，破坏自身耐受,