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1、中国医学科学院肿瘤医院 周爱萍,胃癌靶向治疗进展,胃癌是异质性很高的肿瘤,Beroukhim R, et al. Nature 2010; 463:899-905.,Nature. 2012; 481(7381): 306313,Estimated proportion molecular targets in GC,Yasuhide Yamada. Chin Clin Oncol 2013;2(1):5；Jeeyun Lee, Discovery Medicine, July 2013,已进入临床研究的胃癌分子靶点,HER2： 曲妥珠单抗，帕妥珠单抗， TDM-1,拉帕替尼 VEGFVEGF
2、R：贝伐珠单抗，ramcizumab, 阿帕替尼 EGFR ：西妥昔单抗，帕尼单抗 mTOR：依维莫司 C-Met ：rilotumumab, onartumumab PARP : olaparib FGFR: dovotinib PDL1: pembrolizumab,已完成的胃癌靶向治疗III期临床研究,HER2-阳性 晚期胃癌患者 (n=584),5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290),R,a由研究者的判别来选择 GEJ, 胃食管连接部,5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 +曲妥珠单抗 (n=294),分层因素 局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌 可测量 vs
3、 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU,1 Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,3803 位患者接受筛选1810 HER2-阳性 (22.1%),ToGA 研究 首个使用曲妥珠单抗治疗复发/转移性HER2阳性胃癌的III期随机对照研究,主要研究终点: OS（总生存）,时间 (月),294 290,277 266,246 223,209 185,173 143,147 117,113 90,90 64,71 47,56 32,43 24,30 16,21 14,13 7,12 6,6 5,4 0,1 0,0 0,处于风险的
4、患者数,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,事件,FC + T,FC,事件 167 182,HR 0.74,95% CI 0.60, 0.91,p 值 0.0046,中位 OS 13.8 11.1,T, 曲妥珠单抗,1 Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,11 3,在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS (探索性分析),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0
5、.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,事件 120 136,HR 0.65,95% CI 0.51, 0.83,中位 OS 16.0 11.8,事件,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,4 0,5 3,12 4,20 11,228 218,196 170,170 141,142 112,122 96,100 75,84 53,65 39,51 28,1 0,0 0,39 20,28 13,处于风险的患者数,1 Bang YJ, et al. Lanc
6、et 2010;376:687697,分层： 既往 (新)辅助治疗 地区 (亚洲，北美洲，其他) 肿瘤样本送往中心实验室检测 主要研究终点：OS (定义为从随机到任何原因所致的死亡，PEP人群) 主要疗效人群 (PEP)：中心FISH确认的HER2扩增,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,组织学确认 当地/中心HER2阳性(FISH) 确认符合入组条件 N=545,奥沙利铂 130mg/m2 D1 卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14 拉帕替尼 1250mg qd D1-21,奥沙利铂 130mg/m2 D1 卡培他滨 850mg/m2 bid D
7、1-14 安慰剂 qd D1-21,R,N=272,N=273,PEP人群：primary efficacy population,LOGiC：卡培他滨与奥沙利铂拉帕替尼一线治疗HER2阳性晚期胃、食管或GEJ腺癌,LOGiC：主要终点OS 和PFS(PEP人群)无提高,Hecht JR, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001.,OS,PFS,LOGiC亚组分析：亚洲人群OS获益,Hecht JR, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001.,Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.,Tytan研
8、究：紫杉醇拉帕替尼 二线治疗 HER2扩增亚洲AGC患者的III期研究,OS,Tytan 亚组分析：HER2 IHC 3+患者OS获益,Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.,TyTAN中国亚组：OS获益,Sun G, et al. 2013 ASCO Abstract 4109.,TyTAN中国亚组：PFS获益,Sun G, et al. 2013 ASCO Abstract 4109.,已完成的胃癌靶向治疗III期临床研究,AVAGAST：没有达到主要终点OS,Kang ACO 2010 Abstract LBA4007.,OS,PFS,REGA
9、RD: Ramucirumab单药二线治疗晚期胃、胃食管结合部癌的III期研究,主要终点：OS 次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,PL：安慰剂,Ramucirumab（RAM）是人源化针对VEGFR-2的IgG1抗体,REGARD：OS,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,REGARD：PFS,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,RAINBOW：紫杉醇Ramicirumab二线治疗晚
10、期胃癌的随机III期研究,2010年 12月,2013年10月,2014年3月,预计研究 结束日期,主要观察指标最终数据收集日期,研究开始日期,RAINBOW主要研究结果,Hansjochen Wilke, Eric Van Cutsem, et al. ASCO-GI 2014,经一线含铂类和/或氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者，Ram+PTX组较PTX组使其生存期显著延长超过2个月（9.63月 VS 7.36月）。 Ram联合PTX对于转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者是有效的、安全的、可行的二线治疗方案选择。,经接受过两种化疗方案但最终失败的中国转移性胃癌患者（n=273)
11、,研究设计,安慰剂（n=91),阿帕替尼（n=182) 850mg po,qd,Jin Li et al ASCO 2014,q4w,直至疾病进展，出现无法接受的毒性或死亡,晚期胃癌三线治疗新药物： 阿帕替尼,R,主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR，TTP,2:1,一种小分子酪氨酸酶抑制剂，高度选择性抑制VEGFR2,主要研究终点OS,2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,OS,P=0.0149 HR 0.70 (0.537-0.937),FAS人群,PP人群,次要研究终点PFS（FAS和PPS人群）,2014 ASCO Oral Abst
12、ract Session, Abs 4003.,PFS(FAS),PFS(PPS),次要研究终点肿瘤缓解率,2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,安全性：血液学不良反应 （所有级别总发生率超过10%）,2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,安全性：非血液学不良反应 （所有级别总发生率超过10%）,2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,EGFR胃癌靶向治疗的III期临床研究：均阴性,抗EGFR单抗在胃癌中全军覆没的原因？,目标人群未经选择 EGFR通路、
13、KRAS基因是否是胃癌发生发展的驱动基因？ 靶向药物和化疗药物是否配伍？ 生物标志的选择（和改进）是成功的关键,已完成的临床研究结论,抗HER-2- 单克隆抗体曲妥珠单抗在胃癌的一线治疗中取得了成功- TKI总体结果是阴性的，无论是一线还是二线，但一些亚组分析提示有差异 抗血管生成 单抗TKI在二线及以上的治疗中延长总生存 在一线治疗中未取得突破 EGFR、mTOR的拮抗剂结果均为阴性,胃癌靶向治疗的研究方向,针对HER-2 TDM-1 帕妥珠单抗 开发针对新靶点的药物 MET PARP FGFRPDL-1,曲妥珠单抗: 8mg/kg，随后6mg/kg q3w 顺铂: 80mg/m2; 5-F
14、U: 800mg/m2/24h 持续给药120h或卡培他滨: 1000mg/m2 bid14d q3w,分层： 地区 (日本 vs. 北美/西欧/澳大利亚 vs. 亚洲(除日本外) vs. 南美/东欧) 既往胃切除术 HER2 阳性 (IHC 3+ vs. IHC2+/ISH+),JACOB全球III期研究：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗 及化疗治疗HER2+转移性GEJ/GC - 研究设计,预计从35个国家约200个中心入组780例患者 主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、DOR、CBR、安全性、帕妥珠单抗药代动力学和PRO,Tabernero J, et al. 2013 ASCO Abs
15、tract TPS4150.,DoR=缓解持续时间； CBR=临床获益率，*基于JOSHUA II期试验结果,* 方案选择基于药代动力学、有效性和安全性 *阶段1 (阶段 2) 患者由作出方案选择决定之前（之后）招募的全部患者组成,2,2,随机化: 阶段 1: 3组; 2:2:1比例 阶段 2: 2组; 2:1比例,阶段 1*,100患者 方案选择药代动力学分析,T-DM1 3.6 mg/kg q3 wk,T-DM1 2.4 mg/kg/wk,Chemotherapy (Physicians Choice) Paclitaxel 80 mg/m2/wk or Docetaxel 75 mg/m
16、2 q3 wk,FPI,n=40,n=40,n=20,方案选择药代动力学分析,X,最初100例患者随访过程中额外增加的,T-DM1 3.6 mg/kg q3 wk,T-DM1 2.4 mg/kg/wk,Chemotherapy (Physicians Choice) Paclitaxel 80 mg/m2/wk or Docetaxel 75 mg/m2 q3 wk,n=30,n=30,n=15,化疗 (研究者选择) 紫杉醇 80 mg/m2/wk 或 多西他赛 75 mg/m2 q3 wk,阶段 2*,最终数据,T-DM1 选定的方案*,1,LPI,n=158,n=79,总样本量 n=412 选定T-DM1组: 228 对照组: 114 未选定T-DM1组: 70,T-DM1治疗胃癌: GATSBY III期试验,
