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1、走向康复、回归社会 精神分裂症的长期治疗 西安交通大学医学院第一附属医院 高成阁 教授,内容提要,精神分裂症病程特点及全病程概念全病程治疗的意义非典型抗精神病药维持治疗的特点,精神分裂症病程模式图,Csernansky, 2002,精神分裂症是慢性反复发作的疾病，它的自然病程决定了其治疗应该是长期的全病程治疗,精神分裂症治疗的目标是使患者最终回归社会； 这是一个长期的持续过程。,精神分裂症是一个需要长期治疗的疾病,控制阳性症状,John M. Kane, M.D. . J Clin Psychiatry 2003;64suppl 0:3440),痊愈, 社会功能良好,恶化、衰退,多数症状残留,
2、社会功能损害,1/4,1/4,1/4,1/4,少数症状残留, 社会功能较好,现阶段精神分裂症的转归,中国精神分裂症防治指南,精神分裂症的全病程治疗,急性期治疗 至少46周 恢复期（巩固期）治疗 至少36个月 维持期（康复期）继续治疗 疗程视患者个体情况而定，一般不少于25年,中国精神分裂症防治指南,精神分裂症的急性期治疗,Currier 2000; Humble & Berk 2003,目的:促使精神症状改善，降低伤害的风险、避免不良反应短期的方案需考虑长期的目标 促进护理的持续性； 增强病人顺应性； 建立良好的医患关系； 药物选择：第二代抗精神病药物、足量、足程,目的：巩固疗效, 降低复发
3、急性期治疗后的6个月内是复发的高峰期, 巩固治疗应尽量跨过这一阶段 美国精神病学会(APA, 2003年) 推荐: 巩固期的剂量应保持急性期的治疗剂量 巩固时间6个月 过早的减药或停药会导致快速复发,精神分裂症的巩固期治疗,精神分裂症的维持期治疗,目的:维持疗效, 把复发风险降到最低, 帮助病人恢复社会功能和提高生活质量 如果耐受, 维持期剂量应尽量保持有效治疗剂量 美国精神病学会(APA, 2003年) 推荐: 首次发作者药物维持1-2年 多次发作者药物维持至少5年, 甚至终生 有自杀倾向和有暴力攻击行为的患者维持终生,16.2%,53.7%,63.1%,74.7%,81.9%,给患者中断治
4、疗的选择,累积复发率（%）,该研究还显示：停药患者复发风险是不停药者的5倍左右,首发精神分裂症5年的累积复发率为81.9%,D. Robinson et al. 1999,N=104,(年),首发精神分裂症的复发风险,100% 80% 60% 40% 20% 0,0 12 24 36 48 60 72 84,Gitlin M, et al. 2001,未复发病人的百分比,停药后的周数,稳定病人中断治疗后, 78%在一年内复发, 96%在两年内复发,未复发者,N=53,停药意味着复发,导致神经退行性变和大脑的永久性损伤 增加治疗的难度, 预示着最终预后的不良 患者的认知功能进一步受损，工作、交际
5、和生活能力进一步丧失，生活质量下降 给家庭带来更大的经济负担,复发的危害,精神分裂症的维持期治疗方法,药物维持治疗精神康复,抗精神病药治疗如何 影响患者的生活？,抗精神病药,缓解症状,引起副作用,o o,o o,生活质量,影响病人维持期疗效的原因,药物不良反应，如：性功能障碍(75）和EPS（35）； 疗效差自知力未恢复 家庭、社会因素 患者的依从性,Hellewell JSE.APA,1999 Hellewell JSE.CNS Drugs 2002;16(7):457-471,EPS,依从性差,复发率增高,住院时间延长,生活质量下降,照料者 压力大,社会排斥,职业功能差,EPS对临床疗效的
6、影响,生活质量下降,影响患者的自尊 病耻感 导致依从性不佳 消耗卫生资源 增加下列疾病的危险性 心血管疾病 II型糖尿病 肿瘤 性功能，生育功能和月经异常,Reinstein 2001,体重增加的远期不利影响,与高催乳素血症有关的副作用 可以恶化患者的结局,生殖、性和激素功能对患者的生活质量非常重要,生殖和性 激素副作用,依从性差,症状难以控制,恶化/复发,个人和社会 费用增加,较少影响催乳素的抗精神病药值得大力推荐!,在长期治疗过程中,大多数患者的依从性很差,各种疾病中 精神性疾病的依从性最差,在各种疾病中，精神性疾病的依从性最差,医生对患者治疗依从性的疾病排序,Samuel J.Keith
7、,M.D.et al Clin Psychiatry 2003;64:1308-1315,高达90以上的患者曾经中断服药！,Mahmoud Ra et al.Clinial Drug Invest 2004;24(5):275-286,依从性差的危害,使医生错误判断药物的疗效 频繁更换治疗药物 增加辅助用药 住院风险增加 住院时间延长 复发率增高 治疗费用增加,理想的药物应具备 疗效好，减少复发 长期改善阳性、阴性症状 长期改善情感症状和认知功能 改善生活质量 安全性高、依从性好 EPS发生率低 对催乳素影响小 长期改善药物不良反应,长期治疗对药物的要求,非典型抗精神病药维持治疗的特点,非典型
8、抗精神病药,D2/5-HT2 受体阻断药利培酮、齐哌西酮、佐替平 多受体阻断药氯氮平、奥氮平、奎硫平（思瑞康） 特异性D2受体阻断药阿米舒必利,非典型抗精神病药的共同特点：,广泛的受体结合谱 抑制边缘的DA受体 抑制5-HT功能（活化额叶皮层DA） 对阳性和阴性症状都有效 改善认知功能 EPS发生率低，TD发生率低,非典型抗精神病药的特点,少有 迟发性运动障碍,依从性好,较少的 焦虑不安,较好的 认知功能,较少的 EPS,非典型药物 优势,较少的 阴性症状,Adapted from Jibson MD and Tandon R 1998,非典型抗精神病药D2受体的差别,非典型抗精神病药的区别在
9、于其D2 受体结合的程度 与多巴胺D2受体结合可以是“松散”和“紧密” 抗精神病药在治疗剂量时与多巴胺D2 受体的结合率是不同的 60% 将产生临床抗精神病症状的疗效 70% 导致催乳素升高 80% 导致EPS 思瑞康/氯氮平 奥氮平 齐拉西酮 利培酮 非典型抗精神病药与D2受体的松散结合可以避免EPS的发生,氯氮平和喹硫平: D2占有率,氯氮平(毫克/天),Kapur et al 1999; Nordstrom et al 1995,200,400,600,800,1000,0,20,40,60,80,100,锥体外系症状,占有率 (%),喹硫平 (毫克/天),Kapur et al 200
10、0,利培酮和奥氮平: D2占有率,0,20,40,60,奥氮平 (毫克/天),锥体外系症状,锥体外系症状,0,4,8,12,利培酮(毫克/天),20,40,60,80,100,0,占有率 (%),Kapur et al 1999,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大 “紧密”,结合力中等或 “松散”,结合“紧密” 可导致DA受体上调，更多导致TD,结合“松散” 较少引起D2 受体上调，对内源性DA 影响少，因此较少EPS 和催乳素升高,Seeman
11、, Talerico: Mol Psych 1998 3(2) Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March,D2 亲合力差异对长期治疗的影响,D2 受体占有率可预测EPS或静坐不能,有 EPS或静坐不能,占有率 78 % 患者没有EPS/静坐不能症状,D2 受体占有率,78 %,Individual Subjects,From: Kapur et al. Am J Psychiatry, 2000,0,5,10,15,20,25,30,35,2.5-7.5,7.5-12.5,12.5-17.5,奥氮平,非典型抗精神病药物产生剂量相关的 EPS,ES
12、RS评分平均改变,0,1,2,3,*,*,1,4,8,12,16,剂量 (mg/天),使用抗胆碱药的比例 (%),10,15,20,25,30,0,5,Owens 1994; Peuskens 1995; Daniel et al 1999;；奥氮平处方信息,EPS发生率 (%),利培酮,齐哌西酮,*与1或4 mg/天相比， p0.05; 与1, 4, 8, 12 mg/天相比，p0.05 vs; 与安慰剂相比，p0.05 ； ESRS：锥体外系症状评分量表,安慰剂,80,160,剂量 (mg/天),剂量 (mg/天),D2 占有率预测泌乳素水平升高,0,40,50,60,70,80,90,1
13、00,多巴胺D2 受体占有率,泌乳素水平 (ng/mL),D2占有率在72%以下时，15例中有2例泌乳素水平升高,占有率在72%以上时，6例中有5例泌乳素水平升高,100,80,60,40,20,0,120,高泌乳素血症者 泌乳素正常者,Kapur et al 2000,奥氮平与利培酮疗效的比较,奥氮平10-20mg/d，利培酮4-12mg/d PANSS评分显示两种药物疗效相似 症状明显改善：奥氮平61.5%，利培酮 63% 不良反应：利培酮表现出明显的帕金森综合征和静坐不能，催乳素水平升高明显；奥氮平使患者体重增加、肝酶水平上升较多,Tran PV, et al. J Clin Psych
14、opharmacol. 1997;17(5):407-418.,奥氮平与利培酮治疗精神分裂症 疗效比较（28周时）,20% 30% 40% 50%,减分率（）,治疗有效率（依据PANSS减分）,*p=.049 *p=.020,*,*,奥氮平与利培酮治疗精神分裂症阴性症状 疗效比较（28周时）,Tran PV, et al. J Clin Psychopharmacol. 1997;17(5):407-418.,*,* p=.011 *p=.015p=.003,情感淡漠,意志缺乏,兴趣缺乏 社会性退缩,少语,注意障碍,SANS量表分的平均变化（28周时）,*,思瑞康治疗首发精神分裂症疗效得到长期
15、维持,相比基线时的PANSS评分的改变,*p0.05; *p0.01; *p0.001 相比基线时,Kopala et al 2004,对于39名首发患者2年的开放性研究 (32名男性, 7名女性;平均年龄23.2年) 思瑞康12个月时的平均剂量为569 mg/天，24个月时的平均剂量为614 mg/天,思瑞康治疗首发精神分裂症疗效得到长期维持,相比基线时的PANSS评分的改变,*p0.05; *p0.01; *p0.001 相比基线时,Kopala et al 2004,对于39名首发患者2年的开放性研究 (32名男性, 7名女性;平均年龄23.2年) 思瑞康12个月时的平均剂量为569 mg/天，24个月时的平均剂量为614 mg/天,非典型抗精神病药长期治疗依从性,White, 2002,*与氟哌啶醇、利培酮及其它非典型抗精神病药相比，p0.01 与氟哌啶醇相比，p0.01； 与其它非典型抗精神病药相比p0.05 *与氟哌啶醇、奥氮平及其它非典型抗精神病药相比p0.05,
