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1、郝医生优生优育系列讲座之第二十三讲多囊卵巢综合症(一) 大家好,我是郝医生。 之前我说过,内异症、输卵管阻塞和多囊卵巢是妇科生殖科临床医生必须要全面掌握的疾病,既是因为它们的危害性、多发性,又是因为它们的复杂性。 这一讲,我来和大家一起探讨多囊卵巢综合征,这是常见的妇科内分泌和代谢紊乱性疾病,也是妇科门诊的重点难点。 多囊卵巢恐怕大家都听说过,临床上主要是月经稀发、闭经、不孕、多毛、肥胖、痤疮、脱发等多种表现的一个综合征。 这个病是1935年才被命名的疾病,它的发病机制目前还不完全清楚,一般从青春期开始发病,高发年龄是1631岁,由于诊断标准不统一,发病率据估计有510,这是学术界都认可的一个
2、比例,实际上还没有真正的大样本统计,只是估计。根据这个估计,全中国有着庞大的患者群,大约有600万1200万多囊卵巢患者。这个病,在2030年前发病率是比较低的,近些年发病率有不断上升的趋势。我自己也有亲身感受,我接诊的病人中,从单个疾病上来看数量,多囊卵巢病人是最多的。 据文献统计,多囊卵巢占无排卵性不孕症的50%70%,妇科内分泌门诊量的2060,占继发性闭经妇女的30,占辅助生殖技术助孕病人的50。为什么发病率有这么一个大的波动范围,主要由于诊断标准不统一,过去有各种各样的诊断标准,包括睾酮水平来诊断,卵巢的形态学改变来诊断,包括LH/FSH的比值来诊断,诊断标准的不统一造成了患病率的不
3、统一。 直到2003年,欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会的专家,在鹿特丹会议上,终于拟定了一个诊断的标准,也就是常说的三选二,在我们国家,虽然妇产科学分会内分泌学组于2006年11月在重庆召开了妇科内分泌学专家扩大会议,但直到一年以后的2007年三亚会议,才达成了共识,基本认可了多囊卵巢综合征的鹿特丹诊断标准和我们国家的治疗专家共识。,这个诊断标准就是:稀发排卵或无排卵;卵巢多囊性改变;临床或者实验室检查有高雄激素改变;这就是常说的三选二,我稍微解释一下: 稀发排卵或无排卵,在临床上的表现也就是稀发月经或者继发性闭经,没有月经当然没有排卵了,但是,个别人有规律的月经,通过排卵监测,并不
4、一定会有排卵,没有排卵的卵巢中小卵泡的存在也就构成了多个囊泡;关于稀发月经,大家知道,正常的月经周期2135天,那么,长于35天的月经周期,就是月经稀发; 第二个诊断标准就是卵巢的多囊性改变,就是超声下小卵泡围绕卵巢边缘,呈车轮状排列,常说的项链征,多囊性改变的诊断标准跟过去的诊断标准是差不多的,但是特别规定了一侧或双侧卵巢中直径29 mm的卵泡12个,和(或)卵巢增大,卵巢体积10 ml;不是原先的一个B超的切面大于10个,虽然与原先差不多,但稍有改动; 实际上,最大的变化在于第三个标准,也就是临床或者实验室检查有高雄激素改变;大家注意,第三条从表面上看起来好像跟原来的诊断标准没有很大的不同
5、,但是这里面有一个或者,或者这两个字,也就是说不管它是临床上有高雄激素表现,还是实验室检查有高雄激素表现,都可以算作是雄激素增高。 那么这三条里头具备两条,三选二,就可以作出诊断,当然在雄激素高的这些人当中还需要除外其他引起高雄激素血症的原因。 这个病之所以直到近年才统一了标准,因为这个病很特别,也就是具有高度的异质性。什么叫异质性,也就是说,虽然很多人都得了多囊卵巢综合征,但不管是临床表现还是实验室检查、辅助检查,只要是不同的个体,它的表现都不一样,这在多囊患者的身上表现的淋漓尽致,几乎没有一种临床表现是所有人共有的,这跟我们熟知的其他疾病有很大的区别,比如疟疾,连皇帝得了也得忽冷忽热的打摆
6、子;急性喉炎,都说不出话来;急性膀胱炎,都有程度不同的尿频、尿急、尿痛的膀胱刺激征;急性阑尾炎,都有剧烈的腹痛和压痛反跳痛,等等。但这个多囊,不是这样,没有一种临床表现是所有的患者都共有的,比如我们刚才提到的多毛,有60的患者有,其他的40患者会很正常;会有4565,的患者有痤疮;会有728的人月经规律,会有1030的患者没有多囊的改变;肥胖的发生率也是仅仅占了一半,4060,不是所有的患者都肥胖等。因此,多囊的临床症状很多,有可能这个患者是这几样,那个患者是那几样,很少有完全重样的,根据这个特点,在治疗上也就是提倡采取个性化的治疗康复方案,不能一百个人一个药方。 异质性是多囊卵巢的第一个特点
7、。 多囊卵巢的第二个特点,就是不能完全治愈。由于这个病虽然确切的遗传病因不是很清楚,但学术界都认为这是一种遗传性疾病,多基因遗传性疾病,我们知道遗传性疾病是终身携带的,一般都不好治,不能从根本上治愈。但如果在医生的正确指导下,从生活到保健到用药,长期控制的好的话,就和正常人没有什么差别,大家了解乙肝,如果仅仅是乙肝的健康携带者,生活和常人是没有什么差别的。 多囊卵巢也是,如果控制得好,与常人没有差别。如果控制得不好,也就是找的医生不是很内行,或者不遵照医生的医嘱,或者把一些辅助治疗作为主要治疗方式,这个病就会进行性加重。这也是在这个病不进行及时正确干预的情况下的第三个特点,就是进行性加重。前面
8、我们已经讲过一个从症状上,明显的进行性加重的疾病,就是子宫内膜异位症,总是这个季度要重于上个季度。 多囊卵巢的进行性加重,还是很严重的,也就是多囊的远期并发症是很严重的,一个就是代谢紊乱综合症,包括糖代谢异常和脂代谢异常,糖代谢异常会导致糖尿病的发生,而脂代谢异常会导致心血管疾病,会导致冠心病;还有一个远期并发症就是子宫内膜癌,当然,这个病长期存在以后,长期仅仅有雌激素的刺激,由于很少排卵,缺乏孕激素的保护,尤其是40岁以上的女性,容易发生子宫内膜癌,当然由于异质性的存在,有一部分40岁以上的患者,月经失调现象和高雄激素血症会逐渐趋于正常。 异质性、终身性、进行性这就是多囊卵巢的主要特点。 一
9、,多囊卵巢综合征的病因 了解病因是了解疾病临床演变和治疗预防的第一步。遗憾的是,多囊卵巢的病因迄今为,止,还不是完全清楚。但临床流行病学的资料显示,它的家庭聚集现象提示遗传因素,在多囊的发病中起着重要的作用。 文献显示,多囊卵巢直系亲属中母亲和姐妹患多囊卵巢的机率分别是24和32,远远高于一般人群510的发病率。近50的多囊患者的姐妹以及兄弟的血睾酮水平升高,男性雄激素增高,也就是容易30岁以前头发早秃,提示高雄激素是主要特征。遗传发病的方式大多符合常染色体显性遗传病的遗传方式,结合患者的高度异质性,也有学者发现一部分患者属于X连锁显性遗传,也有的属于多基因遗传。 同时也有研究表明,女性暴露于
10、环境内分泌干扰物,是多囊卵巢发病的高危因素。所谓的环境内分泌干扰物,也就是干扰人体的激素功能,引起人群可逆性或不可逆性生物学效应的环境化合物。比如塑料制品焚烧产物的二恶英、厨房油烟中的双酚A、使用一次性塑料杯喝水及居住室或工作室近期装潢史。 个人生长发育史,包括胎儿的时候在宫内高雄激素环境、低出生体重或高出生体重、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等,可能与多囊卵巢的发病也有一定的联系。 因此,目前比较一致的观点是认为,多囊卵巢是由多个遗传关键基因导致的、遗传因素与环境因素共同作用或相互作用的疾病。 二,多囊卵巢综合征的发病机制 既然多囊卵巢是遗传与环境综合作用的结果,那么它通常的发病机制是怎样
11、的呢? 这个问题也困扰我好多年,有可能很多内分泌专家到现在也一直被困扰着,研究的人员都知道,雄激素过高是多囊卵巢的核心,肾上腺、垂体下丘脑、胰岛素抵抗、卵泡膜细胞等都可以导致雄激素升高,但谁先谁后,谁是因谁是果,是先有鸡还是先有蛋,没有统一的解释,于是我检索过很多的国内外文献,现在大家认为多囊卵巢起源于青春期前后,这是没有争议的。 我是这样理解的。青春期的发动,我们知道,首先是从肾上腺机能初现开始,肾上腺机能初现是指,自68岁左右肾上腺开始分泌肾上腺雄激素并逐渐增加的这么一个过程,它和,性腺机能初现是独立的、分开的,不同的成熟过程。 8、9岁之前,有一部分女孩会出现阴毛生长,当然不是那种成人化
12、的阴毛,是在阴阜部位毛茸茸的稀疏、颜色较浅的阴毛,这叫阴毛早现,并不是我们通常所指的性早熟,与性早熟没有关系,仅仅是单纯的阴毛早现,除了这个其他的都正常,也不影响身高发育。这些阴毛早现的女孩,根据调查统计,青春期后有45的女孩会成为多囊卵巢患者,如果在阴毛早现的时候查查血,应该会发现肾上腺来源的脱氢表雄酮、雄烯二酮增高。这是回顾性调查中发现最早的多囊卵巢的征象。 也就是说,首先是肾上腺机能初现,引起雄激素的分泌,如果超过正常雄激素分泌水平成为过激的肾上腺机能初现,那这种过激的肾上腺机能初现就会引起高雄激素血症,成为多囊卵巢发展的源泉。 雄激素过高,抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成,使得性激素结合
13、球蛋白下降,游离睾酮增加,就会产生多毛、肥胖、痤疮等等这一系列临床表现。 雄激素水平增加,引起脂肪组织芳香化酶活性增高,外周组织转换雌酮增多,雌酮是除了雌二醇之外体内的活性雌激素,这是一方面,另一方面,雄激素水平的增加可以导致性激素结合球蛋白下降。性激素结合球蛋白不光是结合了雄激素,也结合了雌激素。随着性激素结合球蛋白水平下降和雌酮转换增加,游离雌激素水平也会上升。游离雌激素升高一方面可以造成子宫内膜癌的发生率增加,另一方面它可以反馈性的作用于垂体,使得卵泡刺激素水平下降、黄体生成素水平升高。卵泡刺激素的水平降低,导致卵泡不能成熟发育,不能成熟发育的卵泡不能排卵,不能排卵,黄体生成素分泌增加,
14、刺激卵泡膜细胞增生和雄激素的生成。过多的雄激素促使卵泡闭锁,卵巢粒层细胞早期黄素化,生长停止,导致不能排卵,又进一步增加了黄体生成素的分泌、雌酮的增加和性激素结合球蛋白的降低,这样就形成了高雄激素血症的恶性循环。 同时,正常的青春期本身就存在不同程度的胰岛素抵抗和高胰岛素血症,近期又有学者发现,有半数的多囊患者的发病与胰岛素受体中,丝氨酸磷酸化缺陷有关,这个缺陷导致胰,岛素升高,升高的胰岛素与胰岛素样生长因子通过受体作用于卵泡膜细胞,促进雄激素的合成和卵泡的闭锁。这样,又形成了另一个导致多囊卵巢的恶性循环。当然,胰岛素增加也会抑制肝脏合成性激素结合球蛋白,导致游离雄激素增加,引起肥胖和多毛等。
15、 还有,半数的多囊卵巢患者有体重的明显增加,也就是肥胖,肥胖女性的胰岛素受体是异常的,导致胰岛素分泌增加和胰岛素抵抗,产生高胰岛素血症,高胰岛素血症会导致卵泡膜细胞分泌雄激素的增加、肝脏性激素结合球蛋白的合成降低,游离睾酮水平增高;也会导致黄体生成素的分泌增加,黄体生成素增加,雄激素分泌也会增加;而且肥胖会增加脂肪组织中的芳香化酶的活性,将外周雄激素转换为雌激素,雌激素增加,卵泡刺激素下降,进一步引起不排卵和黄体生成素增加,黄体生成素增加又引起雄激素增加。而雄激素的增加,又会通过促进体内蛋白质合成的作用,加重肥胖;这又形成了一个恶性循环。在肥胖的人里头这个恶性循环发生的更快,更为严重,引起的这
16、种胰岛素抵抗、高雄激素等等,造成的代谢问题也会更加严重。 因此,多囊卵巢可以因为过激的肾上腺机能初现、胰岛素受体丝氨酸磷酸化缺陷以及肥胖引起,可以叠加作用、也可以单独存在,比如雄激素增高引起男性型肥胖、肥胖引起胰岛素利用下降的高胰岛素血症、高胰岛素血症引起雄激素增高;也可以是肥胖诱导胰岛素抵抗,引起高胰岛素血症,高胰岛素血症引起高雄激素血症,高雄激素血症进一步加重肥胖,同样,胰岛素抵抗和高胰岛素血症可以导致肥胖等等。 多囊卵巢就是在这样一个个互为恶性循环的环节中不断被放大、不断被放大,最终出现临床症候群。 三,多囊卵巢综合征的病理生理 我们知道在正常的排卵月经周期中,排卵后,如果没有怀孕,黄体
17、退化,雌激素、孕激素下降到低水平,解除了对卵泡刺激素的负反馈抑制,使得卵泡刺激素上升,刺激一批卵泡发育,激活芳香化酶的活性,使优势卵泡的雄激素环境转化为雌激素占优势。而多囊患者,由于没有排卵,雌激素维持在高水平,在卵泡早期雌激素该下降的时候不下降,对卵泡刺激素的负反馈作用导致卵泡刺激素分泌减少,那么,必然导致相应的颗粒细胞发育和芳香化酶的活性都不足,导致月经中期雌激素的变化,不能达到足以诱发LH峰值的高度,这个峰值是触发排卵的,因此不能排卵。 虽然不能排卵,但卵泡刺激素没有被完全抑制,新卵泡还能不断发育,但在高雄激素环境下,都不能发育到成熟和排卵的阶段,这些小卵泡可能持续好几个月,形成直径29
18、mm大小不等的囊泡,被增生的卵泡膜细胞包围,在水平比较高LH的刺激下黄素化,这样,一批老的卵泡闭锁后,又被新的一批卵泡所取代,如此反复,恶性循环。卵泡闭锁后,颗粒细胞退化,而卵泡膜细胞在高LH的刺激下增生,形成卵巢基质,卵巢基质越多,睾酮和雄烯二酮生成越多,卵巢变得越来越大,也就导致了恶性循环的高雄激素血症,高雄激素又抑制了性激素结合球蛋白在肝脏的合成,使游离雄激素和雌激素增加,形成了一种相对稳定的、没有周期性变化的、中等水平的雌激素环境。 过去进行的卵巢楔形切除手术,就是通过手术去除过多的卵巢基质,使雄激素水平下降以恢复排卵,卵巢楔形切除就是根据这个道理。 因此,多囊卵巢患者的体内是高雄激素
19、、高雌激素、黄体生成素增加、卵泡刺激素降低、高胰岛素和胰岛素抵抗这样的一个内分泌环境。 长期的恶性循环下的内分泌刺激,使患者的卵巢可增大,当然也有一部分人检查起来接近正常。典型的卵巢增大,是双侧对称性增大,表面皱褶消失,表面看起来是白色珍珠样,富含血管,包膜肥厚,表面积成倍增加,体积可达正常的24倍,包膜下含有大小不等的早期发育和闭锁的卵泡,始基卵泡的数量正常,生长和闭锁卵泡的数量加倍,皮质下基质膜细胞的增生显著,导致基质增厚显著,多少年来,大家都误认为增厚的包膜是排卵的机械障碍,而目前认为它是慢性不排卵的结果,是多囊卵巢的形态表现。 四,多囊卵巢综合征的临床表现 多囊卵巢患者的表现,都是因为体内高雄激素、中等水平高雌激素、高黄体生成素、低卵,