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1、降压联合降脂治疗的 研究进展杭州市第二人民医院杭州市心血管病研究所,黄洪章,主 要 内 容,血脂异常与高血压 血脂异常与高血压相关的机制 调脂治疗对血压的影响 ASCOT研究 小结,高血压与血脂异常并存,58个家系有131例高血压病人：高血压家族中有显著的血脂异常聚集现象； 27个家族有两位以上的高血压成员伴有一至多种的脂质紊乱； 建议用家族性脂质异常血压（familial dyslipidemic hypertension,FDH）来描述此种综合症。,家族性脂质异常高血压,在同一家族中有两个以上的同胞于60岁前发生高血压病 同时伴有13种脂质紊乱（TG或LDL-C超过90%百分位数，HDL-
2、C或10%低于百分位数） 这种综合症大约占所有高血压病患者的12%，占60岁前发生高血压的25%,家族性混合型高脂血症家庭,针对血压的基因组扫描： 显示4号染色体上的一个基因位点与收缩压有显著联系（对数评分=3.9） 同时这一位点也表现出影响血FFA水平（对数评分=2.4） 舒张压与脂蛋白脂酶的基因位点在8号染色体短臂上，收缩压与血apoB水平联系的基因位点在邻近19号染色体短臂上。支持存在能影响血压和血脂指标的遗传因素。,胆固醇与血压(一),Oslo研究 调查16525名健康男性（40岁），舒张压 110mmHg者与舒张压70mmHg者相比较，其血胆固醇平均升高0.71mmol/L； 多因素
3、分析显示：血压与胆固醇之间的联系不受年龄、吸烟，随机血糖、季节、运动量及社会经济状况的影响。,胆固醇与血压（二）,Framingham研究： 血压与胆固醇水平具有相关性（r=0.12） 提示血压较高者趋向有较高的血胆固醇水平,胆固醇与血压（三）,Tromso研究： 8081名2054岁的男性和7663名2049岁的妇女 男性或女性的TC均随SBP和DBP增高而显著增加 TC与DBP、SBP独立正相关 胆固醇的差别将使人群8年罹患MI的危险增加30% 提示在高水平的血压值时，高胆固醇血症的致动脉粥样硬化作用可能更大,TG、HDL-C与血压关系,Zavaroni等研究： 高TG和低HDL-C个体S
4、BP、DBP均显著增高 Tromso研究： TG和血压在校正BMI后仍显著正相关 在BMI超过中位数的个体中，这种相关性比体重较轻的人群更明显，尤其是舒张压,载脂蛋白B与血压,1844名美国白人与黑人腹型肥胖妇女 升高的ApoB与舒张压和收缩压呈正相关，且独立于年龄、TC、饮酒和吸烟等 ApoB在肥胖妇女中与舒张压和收缩压的关系更强烈 ApoB与高血压发病相关，ApoB升高与高血压合并存在可能提示病人心血管疾病危险性的增加,载脂蛋白E与血压（一）,Uusitupa等 (1994年）研究159名芬兰人，发现ApoE4/4、E4/3者血TC、SBP较其他表型者要高 Uusitupa等(1996年）
5、研究ApoE3/2者SBP和DBP低，而ApoE4/3、E4/4表型者则高,载脂蛋白E与血压（二）,一项轻至中度高血压和ApoE基因多态性的研究也证实，高血压病人组携带4等位基因的频率明显高于对照组 1998年shiwaku等调查303名日本人ApoE基因型、血浆TC浓度和血压值，发现具有ApoE3/2基因型的个体较ApoE3/3者或ApoE3/4及ApoE4/4者TC和SBP显著减低。,高血脂与高血压相关的机制,一、动脉血管内皮功能障碍 Panza等研究证实高血压病患者有内皮介导的血管舒张功能受损 高胆固醇血症的患者也存有内皮功能异常 两者合并存在时，内皮功能损害更为明显,高血脂与高血压相关
6、的机制,二、胰岛素抵抗 原发性高血压患者存在胰岛素抵抗现象 胰岛素抵抗直接与高血压的严惩程度相关 许多研究也显示高胰岛素血症与血脂代谢紊乱(如HDL-C水平降低, TG水平升高)相关,高血脂与高血压相关的机制,Zavaroni等研究血胰岛素水平与血脂和血压的关系 32名高胰岛素血症(血胰岛素水平超过均数2个标准差以上) 32名年龄、性别、体重指数配对的正常胰岛素水平(血胰岛素水平在均数的1个标准差内)者相比较 高胰岛素血症者空腹TG水平显著要高， HDL-C浓度显著降低，收缩压及舒张压也显著要高,高血脂与高血压相关的机制,三、血管紧张素（Ang） Ang 是参与高血压发病并使之持续的重要机制
7、Vuagnat等观察注射Ang 对血压的影响： 胆固醇水平，尤其是LDL-C水平与Ang注射后收缩压和舒张压的改变相关 多因素分析表明年龄、性别及LDL-C水平是解释Ang注射后收缩压变化的三要素 仅LDL-C与Ang 注射后舒张压的变化显著相关 结论:高血压病人中，Ang诱导的血压改变与血LDL-C平紧密相关,高血脂与高血压相关的机制,四、压力感受反射受损与高血压和心血管危险相关,高血脂与高血压相关的机制,Gadegbeku等研究 9名肥胖、脂质异常的高血压患者和7名健康对照者 注射脂肪乳剂和肝素使游离脂肪酸(FFA)和TG升高1小时，即造成急性脂质异常血症 此前注射去甲肾上腺素期间测量压力
8、感受反射肥胖组有较高的血压、心率及空腹胰岛素、TG、TTA水平,高血脂与高血压相关的机制,基础压力感受反射在肥胖高血压病人低 (P0.001)随着急性脂质异常形成,在肥胖高血压病组BRS从8.3+0.4下降至5.2 +0. 3ms/mmHg(P0.001)，在对照组BRS从15.9 +2.2下降至7.5 +0 .7ms/mmHg(P=0.04) 压力感受反射降低与FFA的升高相关(P=0.02) 提示:升高FFA急性损害压力感受反射,促使血压升高,高血脂与高血压相关的机制,五、遗传因素 原发性高血压是在一定的遗传背景下与多种环境因素相互作用而引起的多因素疾病 脂质异常血症大多数也是遗传基因缺陷
9、或与环境因素相互作用引起,调脂治疗对血压的影响,脂质代谢紊乱与高血压的相关性还表现在改变血脂水平能影响血压,Ferrier等研究： 在血脂正常的单纯收缩期高血压病人中强化降脂治疗对大动脉硬化和血压的影响 随机、双盲、交叉研究 选择22名1级单纯收缩期高血压病人 接受3个月的阿托伐他汀治疗（80mg/d）和3个月的安慰剂治疗 应用非侵入性颈动脉扁平张力测量法和升主动脉多普勒速度测量法测定系统动脉顺应性,调脂治疗对血压的影响,调脂治疗对血压的影响,研究结果 系统动脉顺应性显著增高(安慰剂比阿托伐他汀：0.36 +0. 03 VS 0.43 +0. 05 ml/mmHg,P=0.03) 肱动脉收缩压
10、显著减低(154 +3 VS148+2mm Hg, P=0.03) 平均动脉压显著减低(111+2 VS 107 + 2mm Hg, P=0.04),调脂治疗对血压的影响,研究结果 舒张压显著减低(83 + 1 VS 81 + 2mm Hg, P=0.04) 脉压也有降低的趋势(71 + 3 VS 67 + 2mm Hg, P=0.08) 提示强化降脂治疗通过降低大动脉硬化性，有益于血脂正常的单纯收缩期高血压病人的治疗,ASCOT研究的主要目的,比较-阻滞剂 （阿替洛尔） 利尿剂(苄氟噻嗪钾)和CCB（氨氯地平） ACEI(培朵普利)对非致死性心梗和致死性冠心病的作用 比较在TC6.5mmol
11、/L的高血压患者他汀（阿托伐他汀）与安慰剂相比对非致死性心梗和致死性冠心病联合终点的作用,ASCOT设计的理论基础,探讨高血压领域的重要问题: 是否新的降压治疗 (CCB ACEI) 比传统的降压治疗 (-阻滞剂 利尿剂) 能得到更大的心血管益处 是否在TC正常或轻度升高(6.5 mmol/L 250 mg/dL)的高血压患者加用降脂治疗能得到额外的益处,ASCOT：治疗药物,ASCOT:受试人群,高血压：SBP160 mmHg 和/或 DBP 100 mmHg(未治疗的)or SBP140 mmHg和/或 DBP90mmHg(已治疗的) 年龄40-79岁 3+CVD危险因素，包括：LVH 男
12、性吸烟特定的ECG异常 年龄55岁2型糖尿病 微量蛋白尿/蛋白尿外周血管病 TC：HDL-C之比6脑血管事件史 直系亲属早发CHD史,ASCOT:治疗目标,血 压：无糖尿病者140/90 mm Hg糖尿病患者130/80 mm Hg降脂治疗：没有特定的目标,特点 平均值SD 年龄 (岁) 63.08.5 男性（%） 81.2 白种人 94.6% 收缩压 (mm Hg) 165 20 舒张压 (mm Hg) 95 11 心率 (bpm) 72 14 体重 (kg) 男性 87.2 14.8女性 76.0 15.4 TC(mmol/L) 5.48 0.69 HDL-C (mmol/L) 1.29
13、0.36,基线特征:降脂部分,基线特征:既往使用的降压药物,ASCOT所有病人有高血压伴 3个CHD危险因素,病人伴危险因素比例 (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,高血压 年龄 55岁 男性 微量白蛋白尿/蛋白尿 吸烟 家族CHD史 血清TC:HDL-C 6 2型糖尿病 确认ECG异常 LVH 先前发生脑血管事件 外周血管病,84,77,61,30,27,24,24,14,13,11,6,100,ASCOT研究病人危险因素类型,主要终点,阿他伐他汀与安慰剂比较 非致死性MI+致死性CHD,次要终点,阿他伐他汀与安慰剂比较: 非致死性MI（有症状的）+致死
14、性CHD 总死亡率 心血管死亡率 致死性+非致死性脑卒中 致死性+非致死性心力衰竭 所有冠心病事件 所有心血管事件和血管重建术,血压变化,事件数目 100事件数目 154,安全性评估,非心血管死亡数目相似（阿托伐他汀111例，安慰剂130例） 阿托伐他汀和安慰剂组在如下指标没有差异: 致死性癌症的发生率严重不良事件的发生率肝酶异常的发生率 阿托伐他汀组有1例非致死性肌溶解(由于患者酗酒并近期患febrile illness，与阿托伐他汀的关系难以确定),ASCOT研究总结,在CHD危险不太高的高血压患者,阿托伐他汀显著降低主要终点和次要终点中的脑卒中、所有心血管事件主血管重建术，以及所有冠脉事件 这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时间(比计划短近二年）应得到了,并早于其它他汀试验 心血管事件的降低在预先设定的不同亚组患者无显著差异,ASCOT研究总结,心血管事件的降低与基线胆固醇水平无关，并且在不同胆固醇水平结果一致 若按计划进行5年，估计CHD事件的发生率会降低近50% 在得到显著心血管益处的同时，没有增加非心血管疾病的危险性，包括致死性癌症 这些结果将影响今后的降脂指南，尤其是高血压患者的降脂治疗,
