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1、雌激素的临床应用,广西贺州市钟山县人民医院 陈 英,下丘脑Hypothalamus,GnRH,垂体Pituitary,Gn,FSH,LH,Progestin,Estrogen,Central Cortex,H-P-O Axis,？,内源性雌激素分泌的周期变化和测定,内源性雌激素来源和分类,C27 胆固醇,孕烯醇酮,17羟孕烯醇酮,17羟孕酮,孕酮,C21,脱氢表雄酮,雄烯二醇,C19,雄烯二酮,雌酮(E1),睾酮,17雌二醇(E2),代谢产物雌三醇(E3),内源性雌激素,50%,50%,天然雌激素的雌激素活性雌二醇（E2)、雌酮(E1)、 雌三醇(E3)E2 活性最强，血中可测水平E1 和 E
2、2在 体内可不断地互相转换E3 是E2 及 E1的不可逆代谢产物E1 / E2 = 1/10E3 /E2 = 1/100,W.HUANG,8,雌激素的周期变化,E2 卵泡早期 E2(15pg/ml),卵 巢,95%,50%,50%,绝经后女性血循环中激素水平的 变化,绝经前,绝经后,雌二醇,40-400pg/ml,10-20pg/ml,雌酮,30-200pg/ml,30-70pg/ml,硫酸雌酮,1000-1800pg/ml,320pg/ml,睾酮,20-80ng/ml,15-70ng/ml,雄烯二酮,60-300ng/ml,30-150ng/ml,Reference: Speroff L.
3、Glass RH.Kase NG,约95%雌激素在血循环中与特异的SHBG或白蛋白相结合，仅45呈游离状态游离状态和与白蛋白结合的部分雌激素发挥生物效应雌激素经肝脏代谢，其代谢速度与SHBG结合容量呈反比，大部分经肾脏排泄，少部分经胆道入肠腔，吸收入肝进行肠肝循环，极少经粪便排泄,内源性雌激素的生物活性,W.HUANG,12,雌激素的生理作用,生殖系统：促进生殖系统发育，包括子宫、子宫颈、输卵管、阴道和外生殖器 诱发排卵、维持妊娠 对乳房的作用 大脑的功能：与性活动有关，行为，认知 骨骼的生长和维持 血凝和血拴 皮肤,肌肉和软骨 免疫系统,阴道,子宫,胎盘,肝,卵巢,心血管,黄体,肾,皮肤,乳
4、腺,大脑,下丘脑,垂体,肺,目前临床常用的 雌激素制剂,激素的吸收代谢和效应,给药途径口服、经皮、经阴道的吸收率是不一样的，代谢也不一样 生物利用度 血液中与蛋白的结合与游离 给药的剂量和在血液中的浓度 在靶器官中和受体结合 生物学效应,.,雌激素在体内的代谢结合型：无生物活性（SHBG）游离型：具有生物活性，EE可增加肝SHGB产生， 雌激素代谢在肝脏中代谢，天然雌激素肝脏影响最小，合成雌激素次之， 非类固醇雌激素对肝脏影响较大,雌二醇、雌三醇、雌酮,炔雌醇 炔雌醇环戊醚 尼尔雌醇,己烯雌酚己烷雌酚,戊酸雌二醇妊马雌酮苯甲酸雌二醇 环丙酸雌二醇 17B雌二醇雌三醇,雌激素简介,常用雌激素制剂
5、,W.HUANG,18,常用雌激素制剂,雌二醇来源于天然植物：谷固醇，胆固醇 来源于大豆的加工薯蓣皂苷元 来源于大豆和薯蓣,补佳乐外源性天然雌激素,雌二醇,CH3-CH2-CH2-CH2-C-OH 戊酸,=,O,天然雌激素：戊酸雌二醇,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,18,A,B,C,D,动物体内天然雌激素甾体核第18位有一碳原子,戊酸雌二醇的代谢过程,+,E2V,+,药代动力学,第一血浆高峰时：0.5 - 3小时; 第二血浆高峰时：6 - 8小时 半衰期：约24小时,戊酸雌二醇,E2,E1, E3,CO2, H2O,+,戊酸,生物利用
6、度 3-5%,脂肪,肝、血,戊酸雌二醇与微粒化雌二醇比较,600,4 00,500,300,200,100,2h,4h,6h,8h,绝经前生理雌二醇水平,雌二醇血浆浓度比较 (补佳乐 vs 微粒化雌二醇),微粒化及酯化雌二醇2mg(补佳乐) 微粒化雌二醇2mg,Harnmann BW et al. Gynecol En docrinal 8 (1994)101-107,结合雌激素成份 含量 (%) 硫酸雌酮 52.5 - 61.5 硫酸马烯雌酮 22.5 - 30.5 17 - 二氢马烯雌酮 13.5 - 19.5 17- 雌二醇 2.5 - 9.5 17- 二氢马烯雌酮 0.5 - 4.0
7、17- 雌二醇 ? 马萘雌酮 ? 17- 二氢马萘雌酮 ? 17- 二氢马萘雌酮 ? 16-羟-17-二氢马烯雌酮 ? 16-羟-17- 二氢马萘雌酮 ? delta-8,9-脱氢雌酮 ? Estradiene ? 雄激素 ? 孕激素 ?,结合雌激素的成份超过200种，大部分的化学结构或药效学还未阐明,补佳乐与结合雌激素的比较,Ref : Lippert TH et al. Klnisch-pharmackologische Besonderheitender konjugierten equinen Estrogene. Arzneiitteltherapie 7 (1999(362-364
8、.,补佳乐与己烯雌酚的比较,几种常用雌激素制剂比较,所有雌激素制剂均与硫酸雌酮哌嗪进行比较。,不同雌激素在血浆中的水平,雌激素的相对潜能,AJOG1982,59:673,232,1000,614,80-200,乙炔雌二醇,13,70,28,3.8,己烯雌酚,3.5,2.5,3.2,1.4,结合雌酮,1.0,1.0,1.0,1.1,哌嗪硫酸雌酮,0.7,1.9,1.0,1.3,微粒雌二醇,血清血管 紧张肽原,血清CBG,血清SHBG,血清FSH,W.HUANG,33,用补佳乐（戊酸雌二醇）的优 点在于血液中的雌二醇与雌酮的比 例更接近自然生理状态。,雌激素的临床应用,功血围绝经期的HRT下丘脑、
9、垂体、卵巢性闭经子宫切除术后其他 性幼稚 GnRHa使用时的反添加 宫腔粘连或内膜损伤 稽留流产及流产后的内膜修复 ART中应用,雌激素在功血的应用,非器质性原因和妊娠引起的子宫异常出血由于生殖内分泌轴功能紊乱造成的子宫异常出血排除性诊断,功血定义,功血的病理生理和月经模式,卵泡发生 排卵 黄体血小板血栓 前列腺素 纤溶 内膜再生,卵泡发育异常 不排卵 黄体功能不足血小板减少 PGs合成异常 纤溶亢进 表面愈合延迟,月经后点滴出血 子宫出血，闭经，月经过多 周期缩短，月经前点滴出血月经过多 不规律出血 月经过多 月经过多 月经后点滴出血,异常,月经模式,正常月经的要素,良好的排卵周期,正常止血
10、,异常子宫出血的器质性原因,功能失调性子宫出血分类,功能失调性 子宫出血,无排卵型 功血,有排卵型 功血,青春期,绝经过渡期,月经过多,经间出血 月经频发 经期延长 围排卵期出血,功血的诊断要点,1. 确定出血的模式,2.排除器质性病变,3. 区分有无排卵,诊 断 要 点,确认为子宫出血 异常子宫出血的类型、时间及诱因；病史及治疗经过；有无相关疾病,妇科检查、全身检查排除全身性器质性病变 血常规、盆腔超声、妊娠试验、凝血功能 诊刮或内膜活检等,以往月经史 基础体温 B超监测排卵、激素水平,诊断流程,生殖道、阴道 和宫颈出血？,其他对症诊疗,出血模式确认,异常子宫出血,月经有无规律,无排卵型功血
11、,有排卵型功血,除外器质性疾病,月经史、既往疾病、服药史 妊娠试验 妇科检查 血常规、凝血 盆腔B超 内分泌激素测定 诊断或宫腔镜、病理检查,其他对症治疗,是,是,否,否,无,有且BBT双相,无排卵型功血,主要发生于青春期和绝经过渡期少数发生于生殖期、流产后或产后需要重新恢复排 卵功能的时期,无排卵型功血的病理生理基础,卵巢中有卵泡发育，可以分泌雌激素，但无排卵，缺乏孕激素； 子宫内膜受单纯雌激素长期刺激而增殖 当卵泡闭锁，雌激素水平下降； 子宫内膜失去雌激素支持，产生不规则脱落而出血； 出血不易停止，易发生继发性贫血,W.HUANG,46,无排卵功血的出血机制,雌激素作用下的内膜组织脆，易局
12、部脱落。不存在自限机制出血量与内膜脱落的量有关,W.HUANG,47,内膜病理-子宫出血机制,突破性出血/撤退性出血 低水平雌激素 间断性点状出血,内膜修复慢 出血时间延长 高水平雌激素 停经 内膜增厚,不稳定,缺乏孕激素作用 导致急性,大量突破性出血,病史： 初潮，月经周期的变化，经期长短，经量情况 发病的年龄和营养状况 过去治疗情况，特别是用雌激素的种类、剂量和时间 有无全身性疾病，生殖系统器质性疾病或外源性激素用药史 体格检查和盆腔检查B超，BBT测定 青春期少女BBT单相的无规律的子宫出血 可以同时合并局部或全身性疾病,青春期功血的诊断,绝经过渡期功血的诊断,此诊断为排除性诊断病史、体
13、格检查，与妊娠相关疾病鉴别 排除全身及生殖道器质性疾病 最可靠的诊断为诊断性刮宫术 超声检查、基础体温、生殖激素测定等均可辅 助诊断,青春期功血治疗目的,迅速止血 预防非周期性出血的再次发生 减少无排卵引起的长期并发症 改善患者的生活质量,绝经过渡期无排卵功血,子宫内膜病变高发年龄段 详细询问前次诊断性刮宫病理结果，必要时再次诊刮 如为初次发病，可先用内分泌方法治疗 内膜脱落法 内膜萎缩法 如果未如期控制好，则行诊刮,无排卵功血的止血,性激素 孕激素 雌激素 复方短效口服避孕药 孕激素内膜萎缩法 刮宫术 辅助治疗 一般止血药（妥塞敏） 丙酸睾丸酮 纠正凝血功能 纠正贫血 抗炎治疗,雌激素止血（
14、子宫内膜生长修复法）,止血快 适于血色素低于80g/L或一般状况较差不宜行黄体酮撤退止血的青春期功血者给予足量雌激素，使部分脱落的子宫内膜增殖生长，使所有子宫内膜处于同步增殖的水平 戊酸雌二醇（E2V）2mg或结合雌激素（CEE）1.25mg， 46小时一次 苯甲酸雌二醇2mg，每48小时肌肉注射一次血止3天后按每三天减量不超过1/3的方法递减至血红蛋白允许时，孕激素撤退,孕激素止血（内膜脱落法）,目的：子宫内膜全部脱落后再次生长止血，故亦称药物刮宫法。 方法：黄体酮20-40mg/日,IM,3-5天；或黄体酮200-300mg,3-5d；或MPA 6-10mg/d，10d。 注意： 黄体酮并
15、非止血药，反复使用将撤退出血不止 撤退出血量较多，血红蛋白不低于9g/dl方可使用 在肌注黄体酮20mg/日同时可肌注丙酸睾酮25mg/日，以减少撤退出血量 若估计内膜较厚，可用5-7天黄体酮,孕激素内膜萎缩法,适用于育龄期或围绝经期妇女，Hb70-90g/L，刮宫排除内膜病变者；或血液病患者病情需要月经停止来潮者炔诺酮5-10mg，或MPA 10mg/d，或左炔诺孕酮1.5-3mg/d，或醋甲地孕酮8mg/d，连服22天,炔诺酮Norethindrone 3 mg q8h,3 mg q12h,3 mg qd,孕激素止血示意图,出血,补佳乐1mg/d,雌孕激素联合止血,同时给予大量孕激素和雌激素，止血较快适于血色素低于80g/L或一般状况较差不宜行黄体酮撤退止血者第三代口服避孕药 达英-35、妈富隆、敏定偶 2-3片/d5-7天，减量2片/d3，减量1片/d，共20天左右，血色素正常时，停药来月经,止血后的治疗,调整周期 诱导排卵 左炔诺孕酮宫内缓释系统 手术治疗,雌孕激素序贯疗法,
