恶性肿瘤的分子靶向治疗——问题与展望

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1、肿瘤的分子靶向治疗,Molecular targeted therapy,肿瘤治疗发展趋势 分子靶向治疗的概念及分类 应用分子靶向药物应注意的问题 常见靶向药物介绍 问题与展望,一、肿瘤治疗发展趋势,多学科综合治疗生物治疗成为必要的手段之一靶向治疗成为生物治疗的新热点,肿瘤生物学特征,遗传表型的改变,恶性增殖,无控生长,微环境改变,侵袭与转移,分子靶向治疗,二、分子靶向治疗 （21世纪肿瘤治疗的策略）,“寻找与破坏” （Seek & Destroy）,“靶向与控制” （Target & Control）,Pro. Eschenbach （NCI）,A “smart” bomb & A “clu

2、ster” bomb,Dr. Nevin Murray,分子靶向治疗概念 （Molecular Targeted Therapy）,定义: 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。可分为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。,分子靶向治疗 （Molecular Targeted Therapy）,是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。 其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内

3、信号传导中重要的酶或蛋白质。 广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。,肿瘤靶向治疗的典型靶点,抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成,K,K,酪氨酸激酶受体抑制剂 (EGFR, c-erbB-2),信号传导抑制剂新治疗策略,细胞内信号传导的抑制剂 (PKA, Ras, MAPK, PKC, COX-2),抗凋亡信号的阻滞 (bcl-2, akt),单克隆抗体 小分子抑制剂,血管生成抑制剂

4、 (VEGFR),优势:,增强化疗及放疗的细胞毒作用. 低毒. 更好的选择性. 适合长期治疗. 口服给药 (某些药物).,免疫效应细胞 与补体,偶联核素 或放射源,偶联毒素或 细胞毒药物,影响信号通路： 诱导凋亡,单抗类药物抑瘤示意图,人类表皮生长因子受体家族,人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER/erbB） HER活化的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细胞恶变时HER或其配体过表达，从而通过自分泌（Autocrine）或旁分泌（Paracrine）方式刺激细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶和促血管生成因子（如

5、VEGF）的表达，从而加速癌细胞转移。一般来说，HER过表达的肿瘤患者通常预后较差。,HER家族共有4个成员，包括HER1（EGFR/erbB1），HER2（neu/erbB2）,HER3（erbB3）和HER（erbB4）, 具有高度同源性及相似的结构:能与特异性的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及酪氨酸激酶活性上有所差异,HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-（transforming growth factor-,TGF-）、二性调节素（Amphiregu

6、lin）、-细胞素（Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合肝素的EGF样生长因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等;HER3/erbB3，HER4/erbB4的配体包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。HER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借此形成HER受体生物学功能的多样化。,Erb

7、B受体家族和配体,Heregulins,EGF TGF- Amphiregulin Betacellulin HB-EGF,NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin,ErbB-1 (EGFR),ErbB-2 (HER2/neu),ErbB-3 (HER3),ErbB-4 (HER4),Fernandes et al, 1999. Moghal et al, 1999.,Extracellular Ligand-binding Domain,Tyrosine Kinase Domain,No specific ligands known Her-2 like ligan

8、ds,靶向治疗的主要方式,内分泌治疗 单克隆抗体与单抗偶联物 小分子激酶抑制剂 基因治疗 肽疫苗与核酸疫苗,理想的靶向治疗候选药,能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到原发灶及转移灶； 不影响正常组织及正常细胞； 既进入肿瘤组织内部； 无免疫障碍；,分子靶向药物的特点,具有非细胞毒性和靶向性； 具有调节作用和细胞稳定性作用； 临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； 毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药物有很大的区别； 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。,分子靶向治疗的靶点,细胞受体 信号转导 细胞周期 血管生成,肿瘤内科治疗

9、的靶点,传统靶点 DNA本身 烷化剂 DNA合成的前体抗代谢物 细胞分类 多数植物油微管蛋白紫杉类 内分泌激素类 ERPR受体三苯氧胺、依昔美坦 芳香化酶来曲唑、瑞宁得,新靶点 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)格列卫、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼 新生血管VEGF 小分子化合索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度 单克隆抗体 贝伐单抗 调控基因 曲妥珠单抗 EGF受体 小分子化合物 吉非替尼、厄罗替尼 单克隆抗体 西妥昔单抗、尼莫珠单抗 表面受体 利妥昔单抗 疫苗HBV、HPV疫苗，EGFVEGF疫苗,已经进入我国临床的EGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) Gefitinib

10、(Iressa，吉非替尼，易瑞沙) Erlotinib(Tarceva，厄罗替尼，特罗凯) Sorafinib(索拉非尼，多吉美) Sutentinib(Sutent，索坦) Zactima(Vandetanib，凡德他尼) 单克隆抗体(MAbs) Cetuximab(C一225，西妥昔单抗) Nimotuzumab(hR3，尼莫珠单抗，泰新生),已经进入我国临床的VEGF抑制剂,TKIs Sorafinib(索拉非尼，多吉美) Sutentinib(Sutent，舒尼替尼) Zactima (Vandetanib，凡德他尼) 单克隆抗体 Bevacizumab(Avastin，贝发单抗) 血

11、管内皮抑素 恩度(Endostar) 中药成分 参一胶囊(Rg3),三、分子靶向药物的分类,按药物分子大小分类： 1、大分子单克隆抗体 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。 Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotary Campath美罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯 2、小分子化合物 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。 Imatinib Gefitinib Bevacizumb CetuximabGlivec I

12、ressa Avastin Erbitux格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 比特斯,分子靶向药物的分类,按药物作用靶点和性质分类： 1、小分子表皮生成因子受体酪氨酸激酶抑制剂：Iressa Tarceva 2、抗EGFR的单抗：Erbitux 3、抗HER-2单抗：Herceptin 4、Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂:Glivec 5、血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastin 6、抗CD20激酶抑制剂：Mebthera 7、IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541 8、mTOR激酶抑制剂：CCI-779 9、泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib 10、其他,三、临床应用分子靶向药物应注

13、意的问题,单独应用或是联合应用 特定人群的选择 疗效评价,单独应用或是联合应用,在目前临床上小分子化合物类分子靶向药物倾向于单独应用，即吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼单独应用于NSCLC，但埃罗替尼也可联合吉西他滨应用于胰腺癌；伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼单独应用于慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤；单克隆抗体类分子靶向药物可与传统细胞毒化疗的联合应用。,特定人群的选择,靶点的确定：从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数这3个水平了解分子靶点，： 采用Westernblot法、ELISA法、IHC法测定蛋白表达水平； 采用Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突变；采用S

14、outhern-blot法、PCR法、FISH法测定基因扩增数。 分子标准和临床标准：乳腺癌中HER一2状态即IHC检测(+)或FISH检测(+)已经明确成为使用曲妥珠单抗治疗的分子标准。胃肠间质瘤中IHC检测CD117阳性成为伊马替尼治疗的分子标准 。另有研究显示，在NSCLC中表皮生长因子受体基因突变和基因扩增、KRAS基因未突变即野生型基因可作为吉非替尼和埃罗替尼治疗的分子标准。也有学者认为KRAS野生型基因可作为晚期结直肠癌患者对西妥昔单抗有效性的分子标准，而在其他分子靶向药物中，是否存在明确的分子标准还没有明确规定，有待临床试验进一步证实探索。,3 疗效评价,生活质量：大部分分子靶向

15、药物的单药有效率(使用既往的评价标准如WHO评价标准或RECIST评价标准)基本都在10左右。分子靶向药物单药应用于二线、三线治疗中仍可显示无疾病生存期、总生存期的优势，更重要的是QOL优于细胞毒药物。 稳定率：稳定率(CR+PR+SD)。 功能学评价：肿瘤细胞葡萄糖代谢率的降低早于肿瘤体积的缩小，PETCT最常用测定方法为标准摄取值(SUV)法，许多研究证实，SUV值的变化与治疗临床反应显著相关，即治疗后SUV值下降表示I隘床有效 。功能磁共振成像是近年来发展较为迅速的技术，通过磁共振波谱分析、弥散加权成像和灌注加权成像3种功能成像，分别从肿瘤细胞的代谢、水分子弥散运动及微血管分布血流灌注这

16、3个分子水平对肿瘤细胞的状态进行评价。故临床上只要瘤体不再增大，瘤体的 PET-CT的SUV值降低，弥散系数升高，微血管密度下降，血管灌注减少，QOL较好且能较长时间生存者，均可以算是有效病例。,生物化疗使靶向治疗药物“无效不更方”; 靶向药物单药治疗过程出现肿瘤进展，改为生物化疗模式后仍可继续使用原来的靶向治疗药物。 生物化疗中靶向治疗逆转化疗耐药; 抗凋亡蛋白在肿瘤细胞的过度表达会使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药如：吉非替尼可以逆转非小细胞肺癌对化疗的耐药。,靶向治疗的疗效预测,个体化治疗的基础之一就是筛选出对某种治疗敏感的人群，因此，生物化疗敏感性预测的研究将是肿瘤治疗领域一个永恒的主题。 K-ras-西妥昔单抗,Her-2-曲妥珠单抗，CD117-依马替尼，EGFR突变-吉非替尼、厄罗替尼等。,