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1、不同基因突变对男性HH患者 生精疗效的影响,Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism IHH,特发性低促性腺激素性性腺功能减退症 GnRH神经元 GnRH - FSH+LH - T 50-60% IHH + 嗅觉丧失=卡尔曼综合征,Company Logo,原理和方法区别：脉冲式？负反馈？浓度差异？精子质量？适合人群： HH 垂体前叶功能减退 生育要求（心理和生理）,HCG,HMG,男性HH患者的生精治疗,两例男性HH患者的生精治疗差异,21y，IHH LH 0.2/ FSH 0.7/ T 26ng/dl 睾丸2/2mlHCG 3000U biw *4m
2、 T 468ng/dlHCG+HMG9m: 12.5百万/ml 睾丸10mlHCG+HMG14m: 爱人妊娠,24y，卡尔曼综合征 LH 0 / FSH 0.9 / 38ng/dl 睾丸1/1mlHCG 3000u biw *6m T 286ng/dlHCG+HMG24m： 无精子 睾丸5mlHCG+HMG36m: 无精子,生精治疗效果差异的原因？,文献提示内源性促性腺激素水平 初始睾丸体积 隐睾既往HCG治疗历史 治疗后睾丸体积 治疗后睾酮水平,致病基因,IHH相关的基因,约20个基因WDR11 DAX1 Leptin/Leptin R GNRHR/GNRH1 FSHB LHB PCSK1
3、TACR3/TAC3 KISS1R,KAL1（anosmin-1） FGFR1/FGF8 PROKR2/ PROK2 CHD7,20%,80%,约三分之一患者可以找到基因突变,IHH相关的基因,男性IHH 259例（检测19个基因）明确基因突变89例 34.4% 已经报导 碱基插入或者缺失 剪切位点 蛋白质构象改变无基因突变患者68例 无任何碱基改变,不同基因突变导致 IHH （n=89）,四个主要致病基因 -KAL1,第一个发现的IHH致病基因 X-联锁隐性遗传,定位于Xp22.3 含有14个外显子,编码由680个氨基酸 组成的嗅蛋白1（anosmin-1）,四个主要致病基因 -FGFR1,
4、FGFR1基因突变 常染色体显性遗传方式 包含18个外显子, 编码822个氨基酸 膜受体蛋白, 即FGFR1蛋白 酪氨酸激酶超家族成员,四个主要致病基因 -CHD7,CHD7基因(chromodomain helicase DNA-binding protein CHARGE综合征 常染色体显性遗传疾病 C （colobomata） 为虹膜、脉络膜或视网膜缺损 H（heart anomalies）为心脏畸形A（choanal atresia）为后鼻孔闭锁R（retardation）为生长和发育迟缓 G（genital anomalies）为男性生殖器官异常E（ear anomalies）为耳畸
5、形和耳聋 CHARGE 综合征与KS有两个重要的临床特征相重叠, 即嗅觉功能减退和性腺功能低下。 CHD7基因位于8q12.1,包含38个外显子, 基因全长188 kb。编码由2997个氨基酸组成,四个主要致病基因 -PROKR2,2006, Prokr2双等位基因敲除的小鼠表现出下丘脑GnRH神经元缺陷引起的HH，并同时伴有嗅球的不发育或发育不良 PROKR2基因定位于20p13， 编码一种由384个氨基酸残基组成的，含7跨膜结构域的G蛋白偶联受体。 PROKR2错义突变,杂合状态,生精治疗的效果,精子生成：有/没有 精子数量？ 初始睾丸体积？ 治疗后睾丸体积？ 爱人妊娠？ 隐睾？ 性腺功能
6、逆转？,不同基因突变对生精治疗效果的影响,生精治疗的效果 -生精指数,分数越高，越易产生精子,不同基因突变导致IHH：-初始睾丸体积,CHD7:FGFR1 P=0.001 KAL1:FGFR1 P=0.023 PROKR2:FGFR2 P=0.045,不同基因突变导致IHH -生精指数差异,不同基因突变导致IHH -生精指数差异,FGFR1突变致IHH，精子生成最困难 无突变的nIHH，最易产生精子,可能机制,Dev Genes Evol 2007, 217:169-175,Biol Chem 2009, 284:29905-29920,可能机制,FGFR1突变的IHH患者，因嗅球和嗅束发育障
7、碍，导致GnRH神经元不能迁徙到下丘脑部位，造成严重的下丘脑GnRH神经元功能缺陷 FGFR1突变，可能导致更加严重的睾丸功能缺陷 病理学研究发现，kallmann综合征患者的睾丸，在病理学上存在很大差异。有的睾丸内存在精原细胞，而有的则缺乏精原细胞 本研究20例FGFR1突变患者，有9例为隐睾（其中2例在HCG治疗后无睾酮水平升高）。长期位于盆腔内或腹股沟的隐睾组织，可能进一步损伤睾丸功能，导致生精指数下降。有1例伴有牙齿发育差的患者，盆腔和腹股沟超声均未能发现睾丸，HCG治疗后也无睾酮水平升高，提示患者的睾丸可能在胚胎发育过程中逐渐消失。这也提示FGFR1在睾丸生长发育过程中可能发挥重要作用。 （4）有直接研究证据显示，隐睾组织中FGFR1及其相关的转录因子SOS1, RAF1的表达都明显下降，提示睾丸内FGFR1表达下降可能是导致隐睾形成、睾丸对HCG反应减弱的一个重要原因。 综上所述，因在下丘脑和睾丸都存在可能的功能异常，多种因素共同决定了FGFR1患者存在较重的下丘脑-垂体-性腺轴损伤，导致生精指数降低。同时也提示，如这类患者的爱人发生妊娠，通过羊水穿刺明确下一代的基因突变状态具有重要的意义。,谢谢大家,伍学焱 张宏冰 聂敏 陈蓉蓉 茅江峰 段婧 徐洪丽 黄炳坤,
