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1、主讲：李悦山 教 授,Department of Pharmacology Tel: 81340203,Pharmacodynamics，PD,药物的基本作用 药物剂量与效应的关系 药物与受体,第一节 药物的基本作用,一. 药物作用与药理效应 二. 治疗效果 （疗效） 三.不良反应,1药物作用(drug action) 药物与机体细胞间的初始作用, 是分子反应机制, 具有特异性。,一. 药物作用与药理效应,2药理效应(pharmacological effect) 机体组织器官原有功能水平的变化。,药物作用是动因，药理效应是结果,肾上腺素与受体结合 激活 AC cAMP Ca2+i ,Exam
2、ple of Action,Effect,心输出量 心肌收缩 血管平滑肌舒张松弛,action mechanism of drug,（1）兴奋 (excitation) 使原有功能水平提高称为兴奋或亢进(augmentation)。 （2）抑制 (inhibition) 使原有功能水平降低称为抑制或麻痹(paralysis)或衰竭(failure)。,药理效应的表现形式：,药理学,药物,靶点 结合,机体生理、 生化、功能变化,效应,药理作用(action),兴奋 exicitation,抑制 inhibition,3.药物作用的效应特点：,（2）specificity and selectiv
3、ity,（1）local action and general action,硫酸镁：口服导泻 iv 抗惊厥、扩血管及降压,哌唑嗪 阻断1A、1B、1D 坦索洛新阻断 1A,The selectivity related to receptors. Powerful selectivity： Oxytocin（缩宫素） Cardiac glycoside（强心苷） Weak selectivity: Atropine, Anticancer drugs,选择性 药物分类的依据。,（4）药物作用的构效关系：,（5）药物作用的二重性：,（3）高敏性和低敏性 hypersensitivity and
4、 hyposensitivity,二. 治疗作用 （疗效，Therapeutic effect ）, 临床用药时，符合用药目的并 达到防治疾病的效果。,如 扩血管药物不一定都是抗冠心病药， 抗冠心病药不一定都能缓解心绞痛临床症状。,药理效应与治疗效果？,治疗作用的分类： 1. 对因治疗：(etiological treatment) 消除原发致病因子。 如 gene therapy, immuno-therapy . 补充治疗：(supplementary therapy) 补充营养物质或内源性活性物质 2. 对症治疗：(symptomatic treatment) 缓解疾病的症状。如 抗高血
5、压药物。,药理学,三.不良反应（adverse drug reaction, ADR ),-出现不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应。,固有效应，可以预知，但不可避免。 严重的不良反应可导致药源性疾病 （drug-induced disease) 如 连续使用庆大霉素可引起神经性耳聋,1. 副作用：(side reaction) 治疗剂量, 与治疗目的无关的作用。 特点： 危害小、与用药目的有关。 随治疗目的改变而发生变化。,说明：药理作用的选择性低。,口干,唾液分泌 ,心率,解除迷走神经对 心脏的抑制,解痉,内脏平滑肌松弛,阿 托 品 (Atropine),M受体阻断,治疗作用与副
6、作用：,2. 毒性反应： (toxic reaction) 剂量过大或用药时间过长，体内蓄积过多，发生的损伤性反应。 如 地高辛过量 心律失常， 水杨酸盐 恶心、呕吐、耳鸣等。 急性毒性：循环，呼吸，神经功能障碍。 长期毒性：致癌、致畸胎和致突变。,3. 后遗效应：(residual effect) 停药后残存的药理效应。,如 长期应用皮质激素，停药后皮质功能低下，可持续数月。 苯巴比妥类催眠 次晨头晕、困倦。,4. 停药反应：(withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病的加剧。 如 可乐定治疗高血压，停药后血压很快回升。,5. 变态反应：(allergic reaction
7、) 特点：与药理作用无关，难于预料。 致敏原：药物本身、代谢产物、制剂中的杂质或辅剂。,6. 特异质反应：(idiosyncrasy) 指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。,如 遗传性 G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶） 缺乏者服用磺胺后可致溶血。,7. 药物依赖性：(drug dependence) 身体依赖性（physical dependence） 出现戒断症状。 精神依赖性（psychological dependence） 心理依赖性，用药渴求。,1. 副作用（side effect） 2. 毒性反应（toxic reaction） 3. 后遗效应
8、(after effect) 4. 停药反应 (withdrawal reaction) 5. 变态反应 (allergic reaction) 6. 特异质反应 (idiosyncrasy) 7. 药物依赖性：(drug dependence),第二节 药物剂量与效应的关系,量-效关系(dose-effect relationship)： 定量分析药物剂量与药理效应之间规律的关系。 阐明药理效应与用药剂量变化的规律。,一. 药物剂量,二.量反应( graded response ),三.质反应( all-or-none response ),四.量-效曲线（dose-effect curve
9、 ),五.量-效关系曲线的应用意义,一. 药物剂量,安全范围,二.量反应(graded response)： 药理效应的强弱是连续增减的量变，可用具体的数量表示。 如 血压、心率、尿量等。,三. 质反应(all-or-none response)： 药理效应只能用全或无，阳性或阴性来表示。 如有效与无效，惊厥与不惊厥，死亡与生存等。,四. 量-效曲线: （dose-effect curve) 药物效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。,Emax,Emax,The dose-effect curve of drug action,标准量-效关系曲线,药物的量-效指标 最大效应：(maxi
10、mum effect, Emax) （效能，efficacy) 效价强度：(potency) 个体差异：(individual variability) 最小有效量：(minimal effective dose) 半数有效量：(median effective dose, ED50),量-效曲线的观察,最大效应：(maximum efficacy，Emax) 在量反应中，药物所能产生的最大效应， 反映药物的内在活性。,效价强度：(potency) (效价） 达到50%效应量时所需剂量。 值越小说明效价强度越大。 同类药物间等效剂量的比较， 反映药物与受体的亲和力（pD2）。,individu
11、al variability,Effect(% of maximal responses),LgC,average value,potency,The analysis of the individual variability and potency of dose-effect curve of drug,不同利尿药的效价强度及最大效应,如 效价强度比较：氢氯噻嗪呋噻米， 但最大效能比较：氢氯噻嗪呋噻米。 对重症水肿患者选用呋噻米，可提高利尿效果。,质反应频数分布和累加量效曲线,五. 量-效关系曲线的应用意义,评价药物作用的强度，为临床治疗合理选择药物和确定剂量。 指标：效价强度（效价），
12、 Emax,效价：临床用药的等效性指标。 效能：比较药物的作用强度。,效价测定： 同类药物之间等效剂量比较，非强度比较。 如 吗啡效价是度冷丁的10倍， 吗啡10mg与度冷丁100mg的效应相同。 效能比较：药物作用强度，分类。,1.半数有效量：(median effective dose, ED50) 引起50%阳性反应或50%最大效应的剂量。 ED50越小，药物越安全。 2.半数致死量 (median lethal dose，LD50) LD50越大，药物越安全。反映药物急性毒性。 3.半数中毒量（median toxic dose, TD50）,评价药物的安全性,4治疗指数 ( ther
13、apeutic index, TI ) TI = LD50 / ED50 或 TD50 / ED50 一般要求 TI 3，但不完全可靠 原因： TD与ED曲线首尾可能重叠，ED95可能大于TD5，即获得充分疗效时的剂量可能已有中毒。,Dose-effect or toxicity curve A、B二药ED50、LD50相等，但B药的有效剂量和致死剂量曲线有重叠，B药毒性A药。,5可靠安全系数（certain safety factor, CSF）,CSF =,LD1,ED99,一般要求值大于1。为药物安全性指标。,第三节 药物与受体,一. 基本概念 1.受体(receptor)：细胞膜或细胞
14、内能与特定物质结合，传递信息引起生物效应的成分。 2. 配体(ligand)：与受体特异性结合，产生特定效应的物质。 如药物、神经递质、激素、自身活性物质。,3. 配体与受体相互作用及特点：,亲和力(affinity) 内在活性(intrinsic activity),二. 药物与受体相互作用的学说,1. 占领学说（occupation theory） 2. 速率学说（rate theory） 3. 二态模型学说（two model theory）,三. 受体效应动力学,1. 关系式：,KD ：50%最大效应时（50%受体被占领）所需药物的浓度。反映药物与受体的亲和力。,2. 亲和力(affi
15、nity) 药物与受体结合的能力。用KD的倒数或用pD2来表示。 affinity = 1 / KD or pD2 = - logKD (亲和力指数） KD或pD2表示亲和力，说明效价低。 KD或pD2表示亲和力，说明效价高。,3. 内在活性(intrinsic activity) 药物与受体结合后产生效应的能力。决定药物作用的最大效应（效能）。用 表示。,（0 1 ）， 当两药亲和力相等时，效应强度取决于 。,a, b, c三药与受体的亲和力(pD2)相等， a = b = c 内在活性(Emax)不等， abc,x, y, z三药与受体亲和力(pD2)不等， xyz 内在活性(Emax)相
16、等， x = y = z,四.作用于受体的药物分类,完全激动剂 ( full agonist ) 部分激动剂 ( partial agonist ) 负性激动药（反向，inverse agonist ） 拮抗剂 ( antagonist ),1. 完全激动剂(full agonist) 既有亲和力也有内在活性的药物。 = 1 2. 部分激动剂 (partial agonist)： 1 亲和力强，内在活性不强，与完全激动剂合用时，可拮抗激动剂的部分效应。,吗啡 阿片受体（+） 完全激动剂。 喷他佐辛：部分激动剂，镇痛作用较弱，但成瘾性小。,3. 拮抗剂(antagonist) 亲和力强，但无内在活性， = 0,竞争性拮抗剂(competitive antagonist)： 与激动药竞争受体，可逆性，使激动药作用减弱。 非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)： 结合牢固，不可逆，使激动药量效曲线右移和Emax降低，即亲和力和内在活性均下降。,
