肿瘤生物治疗与靶向治疗ppt培训课件

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1、肿瘤生物治疗与靶向治疗,黄桂春 南京军区南京总医院肿瘤内科 ,2018/10/21,2,免疫治疗的困境肿瘤相关免疫抑制,2018/10/21,3,生物治疗(Biotherapy)概念,指利用生物反应调节剂（biological response modifier, BRM）直接或间接地修饰宿主与肿瘤的关系，从而激发和增强机体对肿瘤的生物应答，达到控制和消灭体内微小残留病灶，甚至使晚期肿瘤得到部分或完全缓解的治疗方法； 免疫治疗 基因治疗 抗血管生成治疗 干细胞治疗 诱导分化及凋亡 内分泌治疗,2018/10/21,4,生物反应调节剂 biological response modifier(B

2、RM),概念：能够直接或间接地修饰宿主-肿瘤的相互关系从而改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答，使得有利于宿主、不利于肿瘤而产生治疗效应的物质或措施。 作用机制： 1、直接增强宿主的抗肿瘤反应； 2、减少抑制性机制而间接增强宿主对肿瘤的免疫反应； 3、增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力； 4、改变肿瘤细胞膜的特点以增强它们的免疫原性，使肿瘤细胞对免疫杀伤或细胞毒药物更敏感； 5、预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细胞的成熟,2018/10/21,5,BRM的种类,细胞因子（ cytokines） 效应细胞 肿瘤疫苗 单克隆抗体 基因治疗 血管生成抑制剂 细胞分化诱导剂 免疫调节剂 其他,201

3、8/10/21,6,BRM的临床应用原则,掌握时机 掌握指征 途径合理 勿滥用 以达到治疗的目的,2018/10/21,7,免疫治疗,免疫功能：免疫防御、免疫自稳、免疫监视 抗肿瘤免疫机制细胞免疫：T细胞、NK细胞、巨噬细胞、LAK细胞 TIL细胞体液免疫：细胞因子,2018/10/21,8,癌症患者的免疫学特点：,免疫应答基因丢失或减弱； 免疫促进：用肿瘤组织主动免疫或向动物输入免疫血清时能促进体内移植性肿瘤的生长 细胞因子产生异常 免疫抑制因子的存在 效应细胞功能异常,2018/10/21,9,恶性肿瘤的免疫学特点,缺乏抗原表达 MHC-I类抗原表达减少 抗原调变 抗原递呈功能障碍 缺乏共

4、刺激信号 肿瘤细胞免疫豁免（immune privilege) 免疫抑制,2018/10/21,10,Hypoxia induced immunosppressive cell infiltration,正常条件培养基（NCM）和乏氧条件培养基（HCM） 小鼠肺内CD11b+/Ly6Cmed（灰色）,Sceneay J, et al. Cancer Res, 2012.,2018/10/21,11,Acidic microenvironment,异常代谢（有氧糖酵解）、乳酸生成酸性微环境免疫细胞活性下降（可逆性）,Calcinotto A, et al. Cancer Res 2012,72:

5、2746-2756.,2018/10/21,12,肿瘤免疫治疗,细胞因子治疗 过继性免疫治疗 抗体治疗 疫苗治疗,2018/10/21,13,细胞因子,细胞因子：是一类机体内的各种细胞合成和分泌的小分子多肽，它们能调节机体的生理功能，参与各种细胞的增殖、分化及凋亡； 参与自身免疫病、肿瘤、移植排斥、休克等疾病的发生和发展； IFN-：毛白、慢粒、慢肝、Kaposi肉瘤； IFN-：多发性硬化症； IFN-：慢性肉芽肿疾病； IL-2：转移性肾细胞、恶黑,2018/10/21,14,免疫调节剂,细菌制剂：卡介苗、胞必佳、 奴卡氏菌体制剂、乌体林斯、ok-432、绿慕安、金葡液等； 细菌多糖：LP

6、S 植物多糖： 小分子化学物质：左旋咪唑 核苷酸类 转移因子 胸腺肽 免疫核糖核酸,2018/10/21,15,过继性免疫细胞治疗,LAK lymphokine activated killer (淋巴因子激活的杀伤细胞） TIL tumor infiltrating lymphocyte （肿瘤浸润淋巴细胞） CD3-AK CD3 -activated killer CIK cytokine-induced killer（细胞因子诱导的杀伤细胞） DC dendritic cell（树突状细胞） CTL cytolytic T lymphocyte（细胞毒性T淋巴细胞）,2018/10/21

7、,16,特异性免疫效应细胞,抗原特异性CTL T细胞受体修饰技术 hTERT：肿瘤相关抗原,2018/10/21,17,免疫细胞修饰,TCR，T cell receptor CARs,2018/10/21,18,TCR与CAR的差异,结构、来源、功能,M. Essand，2012,2018/10/21,19,CARs,Chimeric Antigen Receptor； 25年研究历史； 抗原-抗体、配体-受体,2018/10/21,20,CAR的结构,scFv，single chain variable fragment； Signaling domain Three generation,

8、2018/10/21,21,CARs介导的细胞免疫治疗过程,2018/10/21,22,CARs的构建,以CD20为例,Brian G. Till，2012,二代,三代,2018/10/21,23,CAR的引入,稳定：Virus vector 瞬时：Plasmid、mRNA,2018/10/21,24,效应细胞,T 细胞memory cell； 抑制凋亡基因 刺激因子,John Maher，2012,2018/10/21,25,效应细胞回输,i.v.，网状内皮系统，肺部滞留；肺部损伤、肝功能异常 瘤内局部注射；,2018/10/21,26,临床应用,一代CAR，失败； 二代CAR，显示前景；

9、三代CAR，目前临床试验认为有效 目前样本量均较小,2018/10/21,27,Ongoing Trials,2018/10/21,28,hTERT CTL表位肽的筛选(HLA-A*0201),生物信息学预测+分子模拟,Huang G, et al. CANCER BIOTHE RADIOPH，2012.,2018/10/21,29,ELISPOT验证：p540、p675,2018/10/21,30,验证特异性CTL的杀伤活性及特异性,In vitro,In vivo,A549 (HLA-A*0201+ hTERT+ ) and SPC-A1 (HLA-A*0201-hTERT+ ),2018

10、/10/21,31,单克隆抗体,美罗华（Rituximab，利妥昔单抗)：抗CD20抗原的单抗，CD20是一种B细胞抗原，表达于弥漫性和滤泡性淋巴瘤； 美罗华联合CHOP对初治低度恶性NHL总有效率(ORR)为100%，TTP延长；被认为是滤泡性淋巴瘤标准的一线治疗方案； 美罗华联合CHOP对初治中高度恶性NHL有效率达98%，有治疗以弥漫性大B细胞淋巴瘤为主的NHL多中心临床研究结果，显示初治患者的CR率超过50%。,2018/10/21,32,单克隆抗体,赫赛汀( Herceptin)：是一种人源化抗HER2的单克隆抗体,它能特异性地作用于乳腺癌细胞的HER2/Neu表面蛋白,干扰癌细胞的

11、生物学进程,最终导致其死亡。因此, Herceptin的主要适宜人群是HER2过度表达(免疫组化HER2+/FISH+)的乳腺癌患者； Herceptin的用法：标准剂量2mg/kg, 每周静脉给药一次。最大的毒副作用是心脏毒性，尤其是与阿霉素联合用药时，其充血性心力衰竭发生的危险度为28%。,2018/10/21,33,肿瘤疫苗,疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗； Vaccine 1796 Edward Jenner 牛痘疫苗； 肿瘤疫苗：能刺激机体免疫系统产生特异性抗肿瘤免疫应答的物质； 主动免疫； 端粒酶疫苗通过了I 期临床试验，可望成为一种广谱抗肿瘤疫苗。,2018/10/21,34,肿

12、瘤疫苗的研究策略,提高肿瘤抗原的免疫原性 寻找适宜的肿瘤抗原 细胞和体液免疫均可能具有保护作用 肿瘤疫苗的目的为治疗而非预防 探讨合适的接种方式、最佳剂量、强化及安全性,2018/10/21,35,目前在研肿瘤疫苗的比较,蛋白/多肽疫苗优点：特异性强、安全性好、可人工设计、重复性好缺点：免疫原性差 核酸疫苗优点：安全、制备简单、费用低缺点：转染和表达效率低；可能导致免疫耐受 抗独特型疫苗优点：安全；特异；可模拟碳水化合物抗原决定簇缺点：制备复杂；耗时；费用高,2018/10/21,36,目前在研肿瘤疫苗的比较,异种疫苗（xenogenic vaccine):利用异种生物的细胞、蛋白、多肽或基因

13、等作为抗原制备的疫苗。优点：抗原来源广泛；诱导有效的交叉免疫缺点：安全性； 肿瘤细胞疫苗（tumor cell- based vaccine)优点：包含全部潜在肿瘤抗原缺点：耗时；免疫原性差；递呈效能不稳定；可能导致自身免疫 Dendritic cell vaccine优点：能有效传递抗原；通过树突状细胞大多数都能发挥作用缺点：可能导致自身免疫；异质性；没有国际公认的分类；制备过程复杂 病毒疫苗优点：一种有效的基因导入方法；佐剂效应缺点：中和抗体；安全性；耗时费用,2018/10/21,37,基因治疗的定义,1993年美国FDA：“基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预”； 2003年中国SF

14、DA：是以改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。中外的定义含义无不同； 体外修饰细胞，随后再注入患者体内； 或将基因产品直接注入患者体内，使细胞内发生遗传学改变； 基因转移技术：含体细胞基因治疗和生殖细胞基因治疗。,2018/10/21,38,基因治疗的策略,基因置换：用正常的外源基因替换产生疾病的基因,使致病基因得到永久地更正.这是最理想的基因治疗方法； 基因修饰：将目的基因导入病变细胞或其它细胞,目的基因的表达产物可以补偿致病基因的功能,致病基因本身并为得到改变； 基因修正：因为单基因遗传病大多数情况下是由于基因内部的单个碱基发生突变而引起的，因此只要将突变的单个碱基予以更正就能达到治疗目的，

15、而不必将整个基因进行置换； 基因抑制：导入外源基因去干扰、抑制有害基因的表达； 基因封闭：以mRNA为靶分子，用特定的可与靶分子互补的DNA或RNA分子与mRNA形成双链，从而改变RNA的剪接方式，阻断翻译甚至摧毁异常RNA,在剪接或翻译水平上调节基因的表达。,2018/10/21,39,基因转移技术,基因转移的途径有两类： in vivo(体内)，即活体直接转移，是将带有遗传物质的病毒、脂质体或裸露的DNA直接注入体内； ex vivo(离体)，称为回体转移，是将试验对象的细胞取出，在体外培养并转入基因后，重新输回到体内； 基因转移的载体可分为病毒类和非病毒类两大类： 1、病毒类载体：包括R

16、NA病毒DNA病毒，如逆转录病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒等等； 2、非病毒类载体：包括使用物理方法的裸露DNA的直接注射、使用化学方法的脂质体包埋法等，其中以脂质体介导的基因转移方法应用较多。,2018/10/21,40,基因治疗发展,1990年,美国用ADA(腺苷酸脱氨酶)基因治疗了位一位ADA基因缺陷导致严重免疫缺损的4岁女孩，这是世界上第一例基因治疗临床经验； 1999年美国宾西法尼亚大学发生的全世界首例因为基因治疗导致死亡； 2002年发生的法国“气泡儿童”事件；,2018/10/21,41,肿瘤基因治疗临床应用,组织相容性抗原：如HLA2B7治疗直肠癌； 肿瘤抑制基因：如p53治疗头颈部肿瘤、非小细胞肺癌等；BRCA1治疗卵巢癌； 自杀基因：如HSV-tK治疗神经胶质细胞瘤等； 细胞因子：如IL-2治疗转移性乳腺癌，IL-7和IL-12修饰的瘤苗增强抗肿瘤效应 重组人p53腺病毒注射液(商品名:今又生/ Gendicine)是我国拥有自主知识产权、世界上第一个基因治疗产品，于2003年10月获中国SFDA批准，2004年4月正式上市，已经产生了巨大的社会效应。,