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1、高血脂症的药物治疗,北京大学第三医院心内科毛节明,WHO 2005年调查结果： 心血管疾病是全球的首要致死原因,Chronic Diseases and Health Promotion www.who.int/chp/en,调脂治疗 心血管疾病一级/二级预防的主要措施之一,生活方式干预：包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入,1、Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. WHO 2007. 2、 Smith SC J
2、r, et al. Circulation. 2006;113(19):2363-72.,CVD一级预防1,CVD二级预防2,内皮功能失调,卒中 TIA心肌梗死 心绞痛高血压 肾衰周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,动脉粥样硬化斑块的不定时破裂 动脉粥样硬化真正的危害,动脉硬化心脑血管疾病的危险因素,糖尿病高血压血脂异常（异常血脂比率）吸烟肥胖紧张缺乏运动饮食缺少蔬菜、水果,斑块进展的终点：心血管事件的发生,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H,不稳定 心绞痛,心肌梗死,猝死,稳
3、定性 心绞痛,稳定斑块的进展过程,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,不稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,Naghavi M et al. Circulation 2003;108:1664,大脂质核,薄纤维帽,该示意图显示最常见的易损斑块的特征为：纤维帽薄，大量巨噬细胞浸润，平滑肌细胞稀少，脂质核大，无明显管腔狭窄。,不稳定斑块的特征,从不稳定斑块过渡到稳定斑块,无动脉粥样硬化的动脉,内膜,中膜,外膜,管腔,巨噬细胞,淋巴细胞,纤维帽,“易损”斑块,脂质群,纤维帽薄 脂质群大 炎性细胞多 平滑肌细胞少,纤维帽厚 脂质群小 炎性细胞少 细胞外间质密集,血管紧张素胰岛素抵抗？氧化
4、应激？血压,测定可能是 “稳定”粥样斑块,动脉粥样硬化发病机制的探索,炎症学说 Virchow 1856年发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。 脂质浸润学说 Virchow 1863年AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。 氧化学说 Steinberg 1973年是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是 AS 病变发生的中心环节 损伤应答学说 Ross 1976年各种危险因素造成的动脉内膜损伤是 AS 病变发生的始动环节。,Nikolai N. Anichkov(18851964),早期动脉粥样硬化认识大事记,Tex Heart Inst J.
5、2006; 33(4): 417423,历经100年证实： 胆固醇与动脉粥样硬化密切相关,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰 LDL,PDGF FGF M-CSF EF-1,细胞增殖、退化,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,MCP-1,穿越,VCAM-1 ICAM-1,粘附,SR-A,LDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用,炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,不稳定斑块,破裂斑块,并发症,LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、 并发症
6、等阶段均起重要作用,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心,LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样化 的形成,正常动脉,内皮功能不全,斑块破裂 /血栓形成,正常血管,脂质沉积,动脉粥样 斑块进展,他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展， 甚至逆转斑块呢？,LDL-C,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 W
7、OSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,证实了他汀在卒中二级预防的作用首次证实了他汀治疗可以逆转斑块,SPARCL ASTEROID 2009 COSMOS,他汀15年的不懈探索， 奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位,Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(
8、2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155,循证研究奠定了他汀 在冠心病防治中的基石地位,LDL-C保持在100mg/dL 以下， 胆固醇不易于进入血管壁,粥样病变体积百分比 (PAV) 的变化（）,病变进展,-,1,-,0.5,0,0.5,1,1.5,2,50,60,70,80,90,100,110,120,A,-,Plus2,安慰剂,ACTIVATE1,安慰剂,CAMELOT4,安慰剂,REVERSAL5,普伐他汀,REVERSAL5,阿托伐他汀,平均LDL-C(mg
9、/dl),病变减退,PERISCOPE=吡格列酮,LDL-C100mg/dL时胆固醇酯易于流入斑块,JAMA. 2008;299(13):1561-73,LDL-C水平与斑块进展的关系,Von Birgelen C, et al. Circulation 2003;108:2757-2762,P&M CSA=斑块和中膜 (P&M) 横断面(CSA),P&M CSA的变化（mm2）,LDL-C水平（mg/dl）,18.3+/-9.4 m,CIMT进展：心血管事件的标志,CIMT： 良好的评估心血管危险的替代指标 与心梗和心血管死亡事件相关性佳,Hodis HN et al. Ann Intern
10、 Med 1998;128:262-269.,CHD Risk,1,1.6,2.3,2.8,P 0.001,0.033 mm/y,N=146 8.8年随访,主要冠状动脉事件,主要血管事件,Baigent C, et al. Lancet. 2005;366(9493):1267-78.,高胆固醇血症患者1年后 心血管事件的减少与LDL-C降幅相关,一项荟萃分析，分析了来自14项他汀治疗研究的90056例高胆固醇血症患者，评估他汀治疗后LDL-C的降幅与主要冠脉事件和血管事件发病率的相关性。,循证研究： LDL-C水平和发生冠心病的危险性密切相关,Rosensen RS. Expert Opin
11、 Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35. Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.,防治冠心病，LDL-C越低越好！,冠心病防治领域的里程碑研究 奠定他汀治疗的地位,LDL-C降幅达25%-35%,总死亡率30%主要冠脉事件35%,总死亡率22%主要冠脉事件31%,主要冠脉事件25%心血管死亡24%,主要冠脉事件
12、37%,总死亡率23%主要冠脉事件29%,Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf,STELLAR研究： 瑞舒伐他汀10mg强效降低LDL-C达46%,Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较
13、各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症 (LDL-C160且250mg/dl,TG400 mg/dl) 患者参加研究.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,VOYAGER： 随着他汀剂量加倍，LDL-C降幅增加,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,VOYAGER研究：一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，
14、及使患者达标之间的关系。,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,“在治疗动脉粥样硬化疾病时，他汀类药物减少主要心血管事件，如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类药物”。 ERIC TOPOL,他汀治疗心血管疾病防治的潮流趋势 (2004新英格兰医学杂志述评),Topol EJ. N Engl J Med. 2004;350(15):1562-4.,25,尽管LDL-C达标，患者仍存在发生主要大血管事件的高剩留风险,1.Balgent C et al. Lancet 2005;366:1267-78,使用他汀类药物每降低LDL-C 1mmol/L(约40mg/dL) ，减少了23%的严重冠
15、脉事件，但仍有77%的心血管剩留风险未解决。1,他汀类药物更好,对照组更好,p值,0.88(0.84-0.91) 0.81(0.76-0.85) 0.74(0.70-0.79) 0.77(0.74-0.80) 0.76(0.73-0.80) 0.83(0.78-0.88),0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001,所有原因引起的死亡率冠心病死亡率非致死性心肌梗死任何严重的冠脉事件冠脉血管重建术脑卒中,0,0.5,1.5,1.0,相对风险，95%可信区间,26,最大剂量他汀可强效降低 LDL-C, 但不能完全消除心血管风险,TNT研究：80mg阿托伐他汀 vs 10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响1,尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL-C，进一步减少的心血管相对风险仅 22%1 。,1.LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-35,
