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1、心血管系统药理学,李小强 药理学教研室Tel.：84774556；E-mail: ,抗充血性心力衰竭的药物,Drugs for Congestive Heart Failure,强心苷的药理作用，地高辛、卡托普利、卡维地洛纠正CHF的作用特点,其他非强心苷类抗CHF的作用及特点,CHF的病理生理及其他药物纠正CHF的作用,归纳,概括,说出,教学基本要求,充血性心力衰竭 (Congestive heart failure，CHF),Ventricular dysfunction limits a patients ability to perform the routine activities
2、 of daily living,The Donkey Analogy,How to improve the donkeys performance ?,1. Reduce the cargo on wagon,Diuretics ACEIs AT1 R blocker Aldosterone blocker Vasodilator,Reduce Cardiac Loading,2. Stimulate donkeys performance,Cardiac glycosides Dobutamine Calcium sensitizer,Positive Inotropic Effects,
3、3. Limit the donkeys speed, thus saving energy,-receptor antagonist,Save Energy,1. 强心苷类： 地高辛、毒毛花苷K等。 2. 利尿药与血管扩张药： 氢氯噻嗪、硝普钠。 3. ACE抑制药： 卡托普利、依那普利。 4. 血管紧张素II受体拮抗药：氯沙坦 5. 受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛。 6. 其他： 钙拮抗药 氨氯地平钙增敏剂 匹莫苯磷酸二酯酶III抑制药 氨力农、米力农受体激动药 多巴酚丁胺、扎莫特,治疗CHF药物的分类,心力衰竭,心输出量降低,交感神经系统激活,血管收缩,心肌重构,肾素,血管紧张素I,醛固
4、酮,心室充盈压,水钠潴留,血管紧张素II,正性肌力药,血管扩张药,利尿药,螺内酯,ACEI,阻断药,心衰病理生理学改变 与药物作用环节,1. 缓解症状：增加心排血量降低心室充盈压改善血流动力学,心衰的治疗目的,2. 延缓和防治心肌的重构:降低心室壁张力抑制肾素-血管紧张素抑制交感神经系统,一、强心苷类 (cardiac glycosides),【来源及化学】,来源： 来源于植物一级强心苷二级强心苷,化学：苷元（甾核 + 内酯环）糖,Digitalis purpurrea Red toxglove,Convallarin majalis Lily of the valley,Helleborus
5、 niger Digitoxose,【药理作用】,1 正性肌力作用 (positive inotropic action)增强心肌收缩力,特征：(1) 高度的选择性(2) 心肌收缩有力而敏捷a 心肌收缩最高张力提高b 心肌纤维最大缩短速率(LVdp/dtmax)的提高(3) 提高衰竭心脏的作功效率，CHF患者心排出量增加。(4) 减少心肌耗氧量,5,10,0,CARDIAC OUTPUT (L/min),0,5,10,15,A,A,20,25,Normal,Effect of CHF & Digoxin on Frank-Starling Curve,Tulane Pharmacology,V
6、ENOUS PRESSURE (mm Hg),正性肌力作用的机制,心肌收缩的条件, 收缩与调解蛋白 能量物质与代谢 Ca2+,（泵出3个Na+, 入2个K+）,Jens C.Skou,Denmark,1997诺贝尔化学奖得主,Na+/K+ pump,Jens Skou when hes not thinking about Na,K-ATPase,Na+,Ca2+,K+,2K+,3Na+,3Na+,Ca2+,Na+,Ca2+,SR,Actin & myosin,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,ATP,Mechanism of Positive Inotropic Action
7、,抑制Na-K ATP 酶，增加细胞内Ca2,2. 负性频率作用 (negative chronotropic action)：强心苷能够使CHF患者心率减慢。,原因：(1) 继发于正性变力作用(2) 增敏窦弓感受器(3) 直接兴奋迷走神经、结状神经结(4) 增加窦房结对Ach的敏感性,益处：心率减慢，舒张期延长，回心血量增多，心排血量增加，改善静脉淤血症状，改善冠脉灌注。,地高辛对心肌耗氧量的影响,正常心脏 衰竭心脏 衰竭心脏强心苷,收缩力 室壁张力 心率 净效应,3. 对神经内分泌系统的作用,(1) 直接抑制交感神经活性该作用发生在血流动力学改善之前，改善心功能，减慢心率。,(3) 增强迷
8、走神经功能a 增敏窦弓及心内压力感受器 b 兴奋迷走神经中枢c 增强心肌对乙酰胆碱的敏感性,(2) 解除代偿性交感神经兴奋和迷走神经抑制,(4) 改善内分泌失调抑制RAA系统，降低肾素活性，减少AngII和醛固酮的分泌，产生心脏保护作用。,4对血管的作用,直接作用：收缩血管平滑肌，使下肢血管、冠脉血管收缩，外周阻力增加,局部血流减少。,直接作用：抑制肾小管Na-K ATP酶，减少对Na+吸收，产生利尿作用。,5. 对肾脏作用,间接作用：心收缩力增加，输出量增加， 肾血流增加，间接利尿。,Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1974; 281:301-31
9、4,6. 对传导组织和心肌电生理特性的影响,强心苷,窦房结,增加KACh开放频率增加,MDP ， 与阈电位距离加大，自律性降低,普肯耶纤维,减慢窦性频率,抑制Na-K ATP酶,降低最大舒张电位， 自律性增加， 除极速率降低，APA降低，ERP缩短,室颤、室速,房室结,心房,K 外流,缩短ERP,房扑转房颤,减慢Ca 2+内流,减慢传导,细胞内K,【体内过程】,强心苷分子的极性决定药物的体内过程。 极性弱，脂溶性高，口服吸收好，血浆蛋白结合率和肝脏代谢率高，药物作用半衰期长。,【临床应用】,1CHF, 疗效更差，甚至无效对心肌外机械因素引起 的CHF，如缩窄性心包炎、心包积液等。, 疗效良好瓣
10、膜病、高血压、先天性心脏病等所致CHF。,疗效差、易中毒对肺原性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎等所致CHF。,疗效不满意严重贫血、甲亢、维生素B1缺乏症等所致CHF。,2某些快速性心律失常： 心房纤颤：抑制房室传导，使心房过多冲动不能通过房室结下传至心室，使心室率减慢。心房扑动：不均一缩短心房肌ERP，使房扑变为房颤，继而发挥治疗房颤作用。,【给药方法】,1.两步给药法：即先获足够效应而后维持之。-用药先给全效量，即“洋地黄化”。-逐日给予维持量。,全效量：口服地高辛首次0.5 mg，对危急病例可在5分钟内缓慢静注地高辛1.0 mg。 维持量：每日补充体内消除量，约为0.125 0.5 m
11、g，地高辛每日消除体内储存量35 ，。,2. 无负荷量（no-loading dose）的维持量法：,0.25mg/day(0.1250.375mg)经45个t1/2（67天）后就能在血中达到稳态浓度。这种给药法可明显降低中毒发生率。,【不良反应】,1胃肠道反应 2. 神经系统反应及视觉障碍眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄等,还有黄视症、绿视症等。 3. 心脏毒性： 室性早搏 33房室阻滞 18房室结性心动过速 17房性过速兼房室阻滞 10室性过速 8窦性停搏 2,【中毒救治】,预防： 1.用药前详细询问病人服药史。 2.注意诱发因素：如低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧等。 3.警惕中毒先兆症状：
12、如室性早搏、窦性心律过缓低于60次分及色视障碍等。,解救： 1. 停药：偶发早搏、房室阻滞。 2. 快速性心律失常：补钾；苯妥英钠；利多卡因。 3. 心动过缓或房室传导阻滞宜用阿托品解救。 4. 地高辛抗体的Fab片断。,【药物相互作用】,1.能降低地高辛血药浓度的药物：消胆胺、新霉素在肠中与地高辛结合，妨碍其吸收。2.升高地高辛的血药浓度的药物：奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米等,二、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统抑制药,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素II,AT1 受体,AT2 受体,醛固酮,缓激肽,无活性肽,缓激肽受体,NO，前列环素,肾素,ACE,血管扩张,(一） 血管紧张素转换
13、酶抑制药 (ACEI),【治疗CHF的作用机制】,1. 抑制ACE的活性： Ang II , BK ，血管扩张。, 减少 AngII 引起的醛固酮释放，减轻水钠潴留。,2. 对血流动力学的影响,缓解CHF及急性心肌梗死症状，增加运动耐力， 改善心衰患者生活质量。, 降低全身血管阻力、平均动脉压、右心房压，增加心输出量，降低左室充盈压、改善心舒张功能等。, 扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，保护缺血心肌，改善心功能，减少心律失常发生。,降低肾血管阻力，增加肾小球滤过率，尿量增加，缓解CHF症状。,3. 抑制心肌肥厚及血管的重构, TPK通路： Ang 核内转录因子 细胞增殖。,ACEI阻断上述通
14、路发挥抗重构作用, Ang AT1R Gq PLC IP3、DAG Ca 2+ PKC C-fox、C-myc 细胞增生、重构, Ang MAPK 核蛋白磷酸化 RNA多聚酶磷酸化 调节基因 促细胞生长,4. 抑制交感神经活性,Ang II,交感神经 Pre-AT1受体,NE释放增加,CNS AT1 受体,促进交感神经冲动传递,加重心肌负荷与心肌损伤,Ang I,5. 保护血管内皮,逆转血管内皮细胞的功能损伤，抗自由基损伤，改善血管舒张功能。,ACE Inhibitors Reduce the number of sacks on the wagon,【临床应用】,Rate of prescr
15、iption of heart failure medications in the impact Reco I & II surveys.,Komajda M Eur J Heart Fail Suppl 2009; 8:i39-i44,SOLVD: Studies Of left ventricular dysfunction,N Engl J Med 1991: 325:293-302,Long-term survival in HF patients treated with enalapril,Eur Heart J 1999; 20: 136139,The protective effect of ACEI against left ventricular hypertrophy,
