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1、2016 ISPE Annual Spring ConferenceTopicSpeaker :刘明力 Company:浙江海正药业股份有限公司生物药合规生产 关键的几个转化过程2016 ISPE Annual Spring Conference目录生产合规性的本质02产品引入的关键合规转化过程03产前准备的关键合规转化过程04生产实施的关键合规转化过程05放行出厂的关键合规转化过程06生物制品的特殊性012016 ISPE Annual Spring Conference3生物制品的特殊性 指以 微生 物、 细胞、 动物 或人 源组 织和 体液 等为 起始 原材 料， 用生 物学 技术 制成
2、， 用于 预防、 治疗 和诊 断人 类疾 病的 制剂， 如疫 苗、 血液 制品、 生物 技木 药物、 微 生 态制 剂、 免疫 调节 剂、 诊断 制品 等。生物制品2016 ISPE Annual Spring Conference4生物制品的特殊性 生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如 细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过 程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和 特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物 料也是污染微生物生长的良好培养基。 生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通 常比理化测定具有更大的可变性。 为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性， 常需在成品中加入佐剂或保护
3、剂，致使部分检 验项目不能在制成成品后进行。生 物 制 品特 殊 性2016 ISPE Annual Spring Conference目录生产合规性的本质02产品引入的关键合规转化过程03产前准备的关键合规转化过程04生产实施的关键合规转化过程05放行出厂的关键合规转化过程06生物制品的特殊性012016 ISPE Annual Spring Conference6生产合规性的本质有效性有效性质量可控质量可控安全性安全性2016 ISPE Annual Spring Conference药品管理法中国GMP(2010版) 附录3生物制品中国药典 ChP（2015版）生物制品生产工艺过程变更管
4、理技术指导原则血液制品去除灭活病毒技术方法及验证指导原则生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）。Q5A: 来源于人或者动物细胞系 的生物技术产品的病毒安全性评 估Q5B: 生物技术产品的质量：源 于重组DNA的蛋白质产品的生产 中所用的细胞中的表达构建分析Q5C: 生物技术产品的质量：生物 技术/生物产品的稳定性试验Q5D: 用于生产生物技术/生物产 品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: 基于不同生产工艺的生物技 术产品/生物产品的可比较性蛋白纯化用柱色谱工艺验证，修订2008生物制药用正切流过滤验证，修订2009生物制品清洁验证考虑要点，2010药品和生物制品生产操作的质量风险管理实施，20
5、12，附录1：包装和标识中的质量风险管理案例研究，2013，附录2：药品生产中的质量风险管理案例研究，2013生物制品的分析方法验证和转移，20127生产合规性的本质2016 ISPE Annual Spring Conference8生物制品国家管理基本要求完整的疫苗 和生物制品 审批程序和 审批标准的 法规文件；审批结论要 以实验和临 床试验数据 为依据；国家质控当 局对疫苗和 生物制品出 厂销售实行 国家批签发 制度；要有对疫苗 和生物制品 进行质量评 价的法定的 实验检定机 构和实验实 施；对生物制品 生产企业实 施GMP定期 检查；对生物制品 有效性和不 良反应进行 上市后检测。生产
6、合规性的本质规定、制度、办法、通知。2016 ISPE Annual Spring Conference9生产合规性的本质法规管理 查询 发布 研读 分析差距 评估风险 制订措施 试验验证 升级SOP 培训 继续跟踪2016 ISPE Annual Spring Conference目录生产合规性的本质02产品引入的关键合规转化过程03产前准备的关键合规转化过程04生产实施的关键合规转化过程05放行出厂的关键合规转化过程06生物制品的特殊性012016 ISPE Annual Spring Conference11产品引入产品引入可行性评估 CQA&CPP评估技术转移风险评估多产品共线风险评估
7、分析方法转移风险评估验证小试工艺路线 放大到中试参数研究 制备中间体和成品 菌种评价（基因拷贝数、基因序列、表达量、支原体、病毒、保护剂、降温程序、包材） 原辅包文件接收 分析方法验证 中间产品及成品标准 稳定性数据 高致敏性产品厂房设 施布局风险评估 GMP设计审核延续性、一致性、溯源性两个关键的转化过程：研发资料转化成两个关键的转化过程：研发资料转化成SOP、注册资料转化成、注册资料转化成SOP注册法规注册法规2016 ISPE Annual Spring Conference12bFGF原液入库保存出库标准操作规程规定bFGF原液在 使用前3日解冻，解冻后5日内使用，但企业缺少相应的稳
8、定性研究数据。（通则第232条）经除菌过滤的、内控检验合格的单价原液和配半成品 用的磷酸盐缓冲液，储存条件（2-8）和期限（前者无期 限规定但实际上通常会储存3-5个月，后者规定是6个月） 无支持性依据。三价原液混合后至配制半成品、半成品配 制完毕至分装之间的储存期限（2-8储存）无文件规定， 但实际上通常会储存2-3天和3-7天，无支持性依据。未充 分评估上述中间产品、半成品的储存期限以及常温分装和 包装时间对成品稳定性的影响。（通则第232条）12缺陷举例2016 ISPE Annual Spring Conference目录生产合规性的本质02产品引入的关键合规转化过程03产前准备的关键
9、合规转化过程04生产实施的关键合规转化过程05放行出厂的关键合规转化过程06生物制品的特殊性012016 ISPE Annual Spring Conference14生产工艺验证 除病毒验证 填料寿命 中控方案 工艺规程 相容性验证建立原辅包质量标准 建立中控标准 确定成品标准 方法学验证 中试、临床、稳定性产前准备产前准备 系统影响性评估系统影响性评估 部件关键性评估部件关键性评估 计算机系统计算机系统GXP评估评估 分析仪器分析仪器GXP评估评估 电子表格电子表格GXP评估评估 URS VMPDQ FS/HDS/SDS FAT SAT IQ OQ PQ SOP合规性、可实现性两个关键的转
10、化过程：两个关键的转化过程：GMP要求转化成要求转化成SOP、药典要求转化成、药典要求转化成SOPGMP、药典、药典、ICH 技术指导原则技术指导原则2016 ISPE Annual Spring Conference15厂区生物原料二车间、生物制剂车间的空调机组（AHU- 1/2/3/4）的验证方案和验证报告中（IQ/OQ/PQ），对安装在回 风管路上的止回阀，缺少相应的确认和记录内容。 回风与新风在初效过滤器前混合。该公司用于VHP消毒及蒸汽灭菌柜验证的生物指示 剂，该公司对供应商提供的生物指示剂D值未进行确 认。灭菌柜再验证中使用嗜热脂肪芽孢杆菌作为生物 指示剂，供应商标识其孢子浓度为1
11、.61106CFU/支， 但企业未进行对照试验确认其浓度；（附录1第六十七条）12缺陷举例2016 ISPE Annual Spring Conference目录生产合规性的本质02产品引入的关键合规转化过程03产前准备的关键合规转化过程04生产实施的关键合规转化过程05放行出厂的关键合规转化过程06生物制品的特殊性012016 ISPE Annual Spring Conference17人员培训 日常监控 现场监控 原辅料 中控检测 气泡控制 密封性验证状态维持 风险管理 预防性维护 年度质量回顾OOS/OOT 偏差偏差 变更变更 自检自检PV CV RV CAPA 持续改进持续改进生产实
12、施生产实施培养基模拟灌装风险评估培养基模拟灌装风险评估 工艺验证风险评估工艺验证风险评估包装及运输验证风险评估包装及运输验证风险评估 清洁验证风险评估清洁验证风险评估安全性、有效性、质量可控性两个关键的转化过程：四防要求转化成两个关键的转化过程：四防要求转化成SOP、验证输出转化成、验证输出转化成SOPGMP、EU、WHO 、FDA等规范等规范2016 ISPE Annual Spring Conference18在无细胞百白破联合疫苗配制工序的培养基模拟验 证中，企业以完成的b型流感嗜血杆菌结合疫苗的配制 工序培养基验证代替本产品的验证，但上述两种产品 的处方促成、配制复杂程度存在差异。无细
13、胞百白破 联合疫苗配制工序的物料包括：无细胞百日咳疫苗原 液、白喉类毒素原液、破伤风类毒素原液、氢氧化铝 佐剂、*%氯化钠溶液、*%的PBS缓冲溶液，而b型 流感嗜血杆菌结合疫苗配制工序的物料仅有b型流感嗜 血杆菌结合疫苗原液和*氯化钠溶液两种物料。（附 录1第47条）无菌模拟培养基试验欠规范。（1）最差条件设计 无设备故障维修人员进入的内容；（2）模拟三批中， 对冻干箱出箱后未完成轧盖的废弃品未详细记录并说 明理由；（3）培养基灵敏度检查只选取了枯草芽孢杆 菌及白色念珠菌，不符合中国药典的要求。（附录1第47条）12缺陷举例2016 ISPE Annual Spring Conference
14、目录生产合规性的本质02产品引入的关键合规转化过程03产前准备的关键合规转化过程04生产实施的关键合规转化过程05放行出厂的关键合规转化过程06生物制品的特殊性012016 ISPE Annual Spring Conference20生产管理生产管理 文件管理 文件管理警戒限警戒限 行动限行动限数据完整性数据完整性供应商管理供应商管理 经销商管理经销商管理产品放行产品放行批检定记录 批生产记录 辅助记录 持续的稳定性考察 复溶后稳定性 效期末复溶时间 效期末复溶稳定性库房管理 冷链管理 流向管理 投诉 召回 不良反应流向可控性两个关键的转化过程：流向管理要求转化成两个关键的转化过程：流向管理
15、要求转化成SOP、管理回顾转化成、管理回顾转化成SOPEP/USP等药典等药典 GSP、药品流通管 理办法、药品流通管 理办法、 不良反应 报告制度、重大事 项管理、法规趋势不良反应 报告制度、重大事 项管理、法规趋势2016 ISPE Annual Spring Conference21使用电子数据处理系统的气相色谱仪、高效液相色 谱仪、红外分光光度计等，缺少密码或者其他方式来 控制系统的登录。（通则第163条）该企业进行了模拟召回工作，形成了模拟召回报告， 但未对经销商的召回系统的有效性进行评估。 （通则第305条）12缺陷举例2016 ISPE Annual Spring Conference22
