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1、1,中药制剂的基本研究方法,2,第一节 制剂研究的基本观点和方法学,中药制剂的研究应当以中医药理论为指导，运用现代科学方法，借鉴现代药学发展的经验，以临床药效为基础，研究剂型改进，开发新制剂。,一.中药制剂研究的基本观点,3,二.药制剂研究的方法学,中药制剂研究比较复杂，涉及到许多相关学科，优选科学的研究方法，对于加快研究进程，避免研究失误，至关重要。,4,中药制剂的研究方法,*.强调中药制剂研究必须“遵古炮制”，改变了传统制剂工艺，就不是中药； *.强调分析其化学成分，搞清楚化学结构，然后提取分离或合成出纯品入药；,5,*.偏重药理作用； *.从临床着手，研究传统制剂。中药制剂研究的基本方法
2、可以概括为整体药物研究法和分子药物研究法。,6,（一）整体药物研究法,1基本理论与整体药物观：中药制剂复方应用，既不是简单的药物作用在数量上的相加，也不是毒副作用反应的抵销，而是通过药物配伍产生的整体综合效用。,7,（一）整体药物研究法,例如:伤寒论方白虎汤治疗“发热无汗、渴欲饮水”的阳明经证有效。现代研究表明，钙离子具有多种生理活性，其中包括解热的活性，白虎汤原方煎液中含钙总量比白虎汤减粳米煎液所含钙总量超出十几倍或更多，充分说明白虎汤组方严谨，粳米为佐使药发挥了全方的积极作用。,8,2.综合法和分析法的结合 是整体药物研究的基本方法,（1）.综合法：系以整个中药及复方制剂作为研究对象，以药
3、效为中心，应用现代科学方法，系统研究复方制剂的组方原则。,9,例如：银翘散、藿香正气散等都是解表祛邪的制剂，全方实验研究能抑制流感病毒在鸡胚中的繁殖。目前已经制成片剂等多种剂型广泛应用于细菌、病毒感染性疾病。, 验证疗效，阐明原理,10,大承气汤在治疗肠梗阻等急腹症中主要是通过调整肠蠕动功能，治疗血运障碍与感染等。研究表明：大承气汤口服有效，而制成注射剂、静脉注射则不能呈现促进肠套叠的还纳效用。,11, 研究组方和配伍为剂型改进提供实验基础如苏合香丸治冠心病有效，由于药味太多（原方15味），经研究精减成六味，改名冠心病苏合丸。动物试验发现，只有苏合香与冰片有显著的扩冠与增加血流量的作用。故将原
4、大蜜丸改为由苏合香及冰片二味药组成的滴丸，苏合香用量仅为原方的一半，仍具同样疗效，且剂量小，服用方便。,12,又如当归龙荟丸，在临床上对慢性粒细胞性白血病有一定疗效。经拆方研究，认为主要成分是青黛，单用青黛，可使慢性粒细胞性白血病患者的白细胞降至正常，巨脾回缩，甚至骨髓恢复正常。由此从青黛中提取有效成分靛玉红，制成了片剂。,13,再如，排气汤能促进肠蠕动，用于肠粘连等症。如减去其中任何一味药，其作用就会减弱，减去乌药影响最大，减去木香蠕动就不明显。可见复方有其整体性。好的成方不能任意拆方，甚至各味药之间的用量配比，亦不能随意更动。,14,如六神丸，采用现代方法对其药量配比进行研究，认为麝香、牛
5、黄、蟾酥三药合用，在比例上以2：3：2时作用最强，而此比例即为原方比例。可见原方的比例有其合理性。,15,依据中医理论，研究剂型改进和综合应用,例如，心绞痛属于气滞血瘀，应用活血化瘀药物丹参，口服给予常规剂量，效果不明显（血药浓度低）。改制成复方丹参注射液，即有明显效果，加强了活血化瘀功能，有利于发挥原方的效用。,16, 剂型的特点与赋形剂的应用,中药糊丸、蜡丸是常用的内服缓释制剂。钉剂具有糊丸的内容及栓剂的应用方法，主要用以插入病灶或病变孔穴，能在局部逐渐释放药物，呈现较长时间的疗效。,17,例如，枯痣钉插入痣核后，能缓慢溶解发挥药效，由于钉剂中含有的砷剂氧化物能极度降低组织细胞内丙酮酸氧化
6、酶的活性，能使痔核组织缓慢地无菌性坏死萎缩。因而可以避免剧烈的刺激痛苦，防止血管急剧破坏出血，且亦有利于结缔组织新生和组织修复过程，由于枯痔钉含有防腐、收敛、止痛等药物，因而呈现了治疗内痔的综合效能。,18,近年来在枯痔疗法基础上，应用民间验方制成拔毒钉治疗宫颈癌。应用中药催脱钉治疗宫颈癌及宫颈鳞状上皮细胞非典型增生疗效较好，为宫颈癌局部治疗提供了药物和剂型应用的新途径。,19,研究新的中药复方制剂,例如：大承气汤在治疗肠梗阻等急腹症有效的基础上，再加桃仁、赤芍以活血化瘀，加莱服子以破气消导，制成复方大承气汤，比古方大承气汤疗效有所提高。,20,指在综合研究法的基础上，拆方分析各药活性，阐明疗
7、效原理，为精选方药，修方改进剂型提供科学依据。例如，小青龙汤以平喘作用为指标，对方中各药味作析因分析，基此选用原方中麻黄等四味中药组成的新制剂，其肺支气管灌流量的增加率超过小青龙汤全方。,（2）分析法,21,从中药及其复方制剂中分离得到具有新的医疗效用的化合物（如青蒿素、鹤草酚等），在研究药物理化性质、化学结构与疗效关系的基础上，研制新型药物。,2.分子药物观与分子药物研究法,(1).中医药理论与分子药物观,22,(2).分子药物研究法,1）中药单味药的化学成分研究： 中药单味药化学成分的研究：系指借助现代化学成分提取分离技术，对单味药各组成成分系统分离并研究清楚。,23,药物有效成分的概念是
8、相对的，一般认为蛋白质、糖类物质、鞣质、树脂等多属无效物质。现在认为其中很多化合物，对某些单味药物来讲，亦具有多方面的生物活性。,24,中药药性、功效和使用规律是由所含化合物决定的，循此进行化学研究，就有可能直接确定其物质基础。这是中药化学成分研究的重要方式。,按中药特性进行化学成分研究,25,如：酸入肝、咸入肾等。应用补益类中药治疗环磷酰胺所致小鼠白细胞下降症时，发现能升高白细胞的药物多归肝、肾二经。如女贞子、山萸肉、熟地等。,按中药归经进行化学研究,26,中国药典规定 三七按干燥品计算,含人参苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1三者的总含量不得少于5.0%, 延胡索按干燥品计算，含延胡索
9、乙素（C21H25NO4）不得少于0.050%,从控制质量出发进行化学成分研究,27,配合药效学试验，以确定复方疗效的化合物基础。 将各单味药已知活性成分或活性部位，代替原药或从原药中分离出去，观察全方的生物活性变化。,（2）中药复方的化学成分研究,28,按化合物类型、溶解度等作分类，进行深入研究，保证原方制剂的疗效。,对全方或方中单味药化学成分 初步提取分离,29,（1）微型胶囊：例如牡荆挥发油以明胶阿拉伯胶为囊材的复凝聚法制成微囊片剂，每片含挥发油17mg，在人工胃液中释放少，在人工肠液中释放良好，临床用于慢性气管炎疗效较好。,3应用分子药物，研制新剂型,30,如：毛果芸香碱眼用膜剂系用聚
10、乙烯醇作为成膜材料制成，药膜在眼结膜囊内被泪液逐渐溶解，由于药液粘度大，既不易溢出，也可减少从鼻泪管中流出的损失。因此，能使药物易于穿透角膜，治疗青光眼药效明显而持久 。,（2）膜剂,31,例如，天花粉对中期妊娠、死胎等效果较佳，毒性反应亦较大，其有效成分对光、热都不稳定，制品中含水量高可以加速其变性。因此，应用丙酮分级沉淀提取天花粉有效部位注射剂，提高了疗效，降低了给药剂量，减轻了毒性和副反应。,（3）注射剂,32,中药膏药的“内病外治”经验，具有外用缓释剂型的疗效特点。例如，口服氢溴酸东莨菪碱（片剂）防治晕动病的剂量为每次0.2-0.6mg，一天服药3-4次，常出现心动过速、唾液减少，昏睡
11、等副作用。,（4）缓释与控释给药新制剂,33,将东莨菪碱制成控释贴膏剂，其面积为2.5cm2，厚为0.2mm左右，含东莨菪碱1.5mg，在粘贴层中含有东莨菪碱0.2mg作为负荷剂量，以加速药物透皮吸收，达到稳态血药浓度，此膏贴于耳后皮肤上，三天内每小时恒速释药10g，防治晕动病有较好的效用而无副作用。,34,目前多用作抗癌药物、酶制剂等类药物载体。例如，唐松草新碱多相脂质体在体内清除速度慢于盐酸唐松草新碱注射液，治疗胃癌时，脂质体的疗程剂量只相当于注射液的1/5即可达到同样的疗效。双参脂质体经（苦参碱、人参）口服液，其苦参碱用量亦减少，抑瘤瘤率且有所增加。,（5）脂质体,35,例如，当归芍药散
12、等含挥发性成分较多，在制备过程中，加入-环糊精可以保存挥发性成分，成品质量稳定。无花果提取的抗癌成分，刺激性大，用环糊精包合后，无刺激性。羌活油有异嗅，应用-环糊精包合后则嗅味消失。,（6）环糊精包合物,36,通常滴丸剂以“丸者缓也”而著称，滴丸剂则呈现速效、高效的作用。如苏水滴丸、速效救心丸等用于冠心病、心绞痛等迅速缓解症状，呈现较好的效用。中药许多有效成分或有效冶部位为难溶性药物，滴丸剂的研制与应用具有发展前景。,（7）滴丸剂,37,（一）概述 剂型改进的目的： （1）改进药剂制备工艺，充分提取和合理利用药物成分的多效性复合性成分的综合效用，提高药剂疗效。 （2）改善药剂质量，稳定生产、稳
13、定药效。 （3）改进剂型研制新剂型。 （4）用新辅料，新工艺，新技术改进剂型。,第二节 中药制剂研究的基本方法 一、中药剂型的改进,38,1.单味药提取法 如川芎嗪注射液，注射用天花粉，更早的还有黄连素，麻黄碱等，这些可以说是剂型改进或单味药提取衍化的结果。,（二）剂型改进的方法,39,原方改型法是以原有的成方为准，其药味基本不变，只在剂型和制备工艺上改进。 小青龙合剂 本合剂系由汉张仲景伤寒论小青龙汤剂改而制成。 处方 麻黄125g、桂枝125g、白芍125g、干姜125g、细辛62g、甘草（蜜灸）125g、法半夏188g、五味子125g。,2.原方改型法,40,以上八味，称取细辛、桂枝蒸馏
14、挥发油，另器保存。两药残渣加入白芍、麻黄、五味子、甘草，分次加水煎煮至味尽，合并，滤过，滤液浓缩至约1000ml。法半夏、干姜用70%乙醇浸渍24h后进行渗漉，渗液浓缩后（回收乙醇），与上述药液合并，静置，滤过，滤液浓缩至1000ml,加入苯甲酸钠3g与细辛、桂枝挥发油搅匀既得合剂。,制法,41,性状 本品为棕黑色液体；气微体；味甜、微辛。 功能 解热化饮，止咳平喘。 用法用量 用于风寒水饮，恶寒发热，无汗，喘咳痰稀。 用法用量 口服，一次1020ml，一日3次。用时摇匀。 贮藏 遮光，密封保存。,42,麻黄（去节）、芍药，干姜、 甘草（灸），细辛、桂皮（去皮），五味子、半夏（洗）组成。以水一
15、斗，先煮麻黄减二升，去上沫。内诸药，煮取三升，去渣滓，温服一升。”另外并随症对药味有加减。,注释 （1）伤寒论原方八味：,43,（2）合剂仍由以上八味组成，各味药用量的比例例亦基本相同。为了避免病人临时煎药的不便，能及时用药，故将汤剂改制成合剂备用。,44,（3）本合剂的制法与汤剂不同之处在于将细辛、桂枝两味药提取挥发油，一般桂枝含油量约为1.50%；细辛约为2.75%。为不损失其它成分，故药渣加入白芍等水煮。含醇溶性的半夏、干姜用70%乙醇渗漉提取。,45,其余白芍等四味用煮提法提取三次。第一次加水8倍量，煮沸2h。第二、三次各加水6倍量，煮沸1h。滤取三次药液，浓缩至1000ml，然后配制
16、成合剂。为提高合剂质量，加增溶剂如吐温-80等，并确定麻黄总碱，挥发油等含量标准。,46,本品名为“水”而实际上是含挥发油等成分的乙醇溶液，一般则列为酊剂之列。系由宋太平惠民和剂局方中藿香正气散改而成。 处方 苍术160g，陈皮160g，厚朴（姜制）160g，白芷240g，茯苓240g，大腹皮240g，生半夏160g，甘草浸膏20g，广藿香油1.6ml，紫苏叶油0.8ml,藿香正气水,47,功能 解表化湿，理气和中。 主治 外感风寒，内伤湿滞，头痛昏重，脘腹胀痛，呕吐泄泻。 用法用量 振摇后口服，一次510ml，一日2次。温开水送服。,48,注释 （1）原方十一味：大腹皮，白芷，紫苏，茯苓（去皮）各一两，半夏曲，白术，陈皮（去皮），厚朴（去粗皮，姜汁炙），苦桔梗各二两，藿香（去土）三两，甘草（炙）二两半。,49,以（上）为细末，每服二钱。水一盏，姜三片，枣一枚，同煎至七分，热服。如欲汗出，衣被盖，再煎并服。新方十味，即原方去桔梗；并且其中三味改用提取物以定量加入，即甘草浸膏，藿香用广藿香油，紫苏用紫苏叶油。另外，白术换苍术；半夏曲用生半夏；引药去大枣。可见对原处方做了修订，并由散剂（煮散）改为酊水剂。,
